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1、第四十一章 抗真菌药及抗病毒药,抗真菌药 Antifungal Drugs,真菌在自然界分布广、种类多，有12万种以上，许多真菌能引起植物病害，多数对人类有益， 仅少数对人体有害，在已知的几千种酵母样菌和霉菌中，据WHO统计，能引起人类疾病的有270种，其中，只有皮肤丝状菌和念珠菌经常传染给人。,真菌感染一般分为两大类：1. 浅部感染2. 深部感染,各种癣菌新型隐球菌 白色念珠菌,真菌所致疾病与常用药物,灰黄霉素 制霉菌素 特比萘芬 咪 康 唑两性霉素 咪 唑 类 三 唑 类,浅部真菌病 头 癣 体 癣 指甲癣深部真菌病 脑膜炎 肺 炎 心内膜炎,浅部真菌感染,常见病，各种癣菌引起，主要侵犯皮
2、肤、毛发、指(趾)甲等。 由于居住环境较差、气候潮湿， 卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生 表浅部抗真菌药和外用抗真菌药治疗；,花斑癣,发,头癣,甲癣（灰指甲）,皮肤癣真菌所致疾病,须癣,体癣,手癣,足癣,深部脏器的真菌感染,白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织。 发病率低，但危害性大，可危及生命。 发病率愈来愈高，也愈来愈严重。原因：抗生素的大量使用或滥用 菌群失调免疫抑制剂的大量应用 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力 深部抗真菌药治疗。,鹅口疮,一、抗深部真菌感染药,两性霉素B 氟胞嘧啶（flucytosine） 唑类：咪唑类和三唑类,两性霉素B（amphote
3、ricin B）,多烯类抗生素，国产名庐山霉素。,结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。,广谱抗真菌药，几乎对所有真菌有效。 对白色念珠菌、新型隐球菌敏感。 作用机制：选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。细菌无此物，故对细菌无效。人肾小管和红细胞膜上有类固醇。 真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清。,药理作用,体内过程,口服及肌注不吸收，一般采用缓慢静脉滴注给药。 蛋白结合率大于90%，在体内消除慢。 不易透过血脑屏障，真菌性脑膜炎时须鞘内注射。,深部真菌感染的首选药口服用于肠道真菌感染滴注用于全身真菌感染局部用于浅部真菌
4、感染,临床应用,不良反应,1. 注射相关的不良反应： 初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎； 防治：100发生，可先用退热药、抗组胺药、糖皮质激素（生理量）预防。 静脉注射：过快可致惊厥、心律失常； 鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。,2. 缓慢出现的不良反应 肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中毒、K+和Mg+排除增多。氮质血症的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计剂量超过4 g情况下。 贫血：可能与肾小管损伤，红细胞生成素减少及红细胞膜损伤有关。 肝功异常、过敏反应、神经毒性较少见。,毒性较大 急性毒性反应 肾损害：几乎都出现 血液系统毒性反应 心血管系统
5、毒性反应 防治措施： 先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素 补钾 应用时监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图 肝肾功能不良者慎用,脂酯型两性霉素B（liposomal amphotericin B）,80年代开发，改变毒性，不提高药效，延长使用时间，可增加剂量，提高疗效。 两性霉素B脂质体（AMB） 两性霉素B胶状分散体（ABCD） 两性霉素B脂质体复合物（ABLD ） 脂类制剂在人体内更多分布于网状内皮组织丰富的器官，减少了在肾脏的分布，从而减低了药物的肾毒性，并在一定程度上减轻了即刻反应，改善了患者的耐受性。,含脂类两性霉素制剂治疗念珠菌病患者的有效率优于曲霉菌； 用药剂量为两性霉素B
6、的35倍； 价格是两性霉素B的1014倍； 不宜作为一线用药，仅适用于两性霉素B治疗无效或不能耐受的患者。,作用机制 经胞嘧啶渗透酶转变为5-氟尿嘧啶，替代尿嘧啶，合成无功能的DNA。 特 点 对人体细胞代谢影响小 口服吸收迅速而完全，可透过血脑屏障 窄谱：新型隐球菌、白色念珠菌 单用易耐药，与两性霉素B及唑类有协同作用 临床应用 与两性霉素B 联合用药，治疗真菌性脑膜炎,氟胞嘧啶 (flucytosine),不良反应： 胃肠反应 皮疹 肝损伤：SGPT、碱性磷酸酶 抑制骨髓，导致WBC、血小板（可恢复） 孕妇及哺乳期妇女禁用,唑类抗真菌药, 咪唑类(imdazole)： 克霉唑 (clotr
7、imazole) 咪康唑 (miconazole)酮康唑 (ketoconazole)等 三唑类(triazole)： 氟康唑 (fluconazole) 伊曲康唑(itraconazole),唑类抗真菌药的共同特点,1.抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。 2.抗菌机制相同:抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，使膜通透性改变。 3.很少产生耐药性。 4.在肝代谢，抑制人的细胞色素P-450酶系统，影响体内甾醇类生物活性物质和药物的代谢。 5.不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常等,唑类抗真菌药的不同点,1.有些唑类全身用药毒性反应众多，临床仅能用作局部用药，如克霉唑。 2.与咪唑类比，三唑类在体内
8、代谢较慢；对真菌细胞色素P450酶的选择性较高；对人的毒性作用较小；疗效较好。 3.各药的药理学特征有所不同，临床用途和特征有所差异。,第一个口服有效的广谱抗真菌，治疗多种浅、深部真菌病。在酸性环境中有利于本药吸收，因此不能与抗酸药、胆碱受体阻断药及H2受体阻断药同服。吸收后分布广泛，血浆蛋白结合率高，脑脊液药物浓度低。主要在肝代谢，大部分由胆汁排泄。 对人细胞色素P450影响较大，因此不良反应和药物相互作用较多。,酮康唑（ketoconazole）,用途口服广泛治疗表皮及全身性真菌感染，但对免疫力低下及脑膜炎患者效果差；重症真菌感染用伊曲康唑代替。,肝毒性：最严重，可致死； 过敏性反应； 抑
9、制人甾醇类生物合成: 大剂量时； 胃肠道反应：与剂量有关。,不良反应,顺峰康王本品为复方制剂，其组分为：每支含酮康唑100毫克、丙酸氯倍他索2.5毫克。,采乐洗剂是治疗头屑过多的抗真菌外用水剂， 是西安杨森公司的又一产品，1994年已进入 中国市场，销售逐年稳步上升；,酮康唑,伊曲康唑 （itraconazole）,唑类中最强。用于治疗浅部真菌病及部分深部真菌病。作用强于酮康唑，副作用小。 口服吸收较好。血浆蛋白结合率大于90%，不易进入脑脊液。 组织渗透性强，组织中至少是血药浓度的23倍。在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度高10倍以上。,体内抗真菌作用比酮康唑强的10-20倍。可口服
10、或注射。 脑脊液中浓度高。 主要用于深部真菌病。对多数真菌（隐球菌、粗球孢子菌和假丝酵母菌等）性脑膜炎的首选。是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药。 氟康唑目前作为治疗念珠菌、尤其是白色念珠菌血症的首选药物,氟康唑（fluconazole, 大扶康）,二、 抗浅部真菌感染,灰黄霉素（griseofulvin） 特比萘芬 (terbinafine) 制霉菌素（nystatin） 克霉唑 （clotrimazole） 咪康唑 （nystatin）,广谱抗真菌药，选择性抑制真菌膜的角鲨烯环氧化酶，抑制麦角固醇合成。 可外用也可口服。皮肤、甲板和毛发聚积。 对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效
11、较好，比灰黄霉素和伊曲康唑疗效好。对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。,特比萘芬 (terbinafine),药理作用：仅能抑制各种浅表癣菌 药动学特点：口服易吸收，油脂食物促进吸收。分布全身，脂肪、皮肤、毛发、指甲含量较高。外用无效。 临床应用：各种皮肤癣菌引起的皮肤、头发和指甲感染。对头癣疗效好。 毒性大，现被特比萘芬和伊曲康唑取代。,灰黄霉素（griseofulvin）,药理作用：对多数真菌有效。 给药途径：口服吸收差、外用 临床应用：目前仅局部用于治疗浅部真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染。 不良反应：外用无明显不良反应。静脉给药不良反应多。,克霉唑（clotrimazole）,浅部感染：外
12、用，治疗皮肤粘膜和指甲真菌感染，优于克霉唑、制霉素 深部感染：静脉给药，不良反应多，疗效不如两性霉素B,咪康唑（miconazole）,西安杨森制药有限公司的主导产品之一,硝酸咪康唑霜,多烯抗真菌药，体内过程、抗菌作用似两性霉素B；对阴道滴虫有抑制作用。 毒性更大，仅作局部用药； 临床上仅用于防治消化道念珠菌感染（po）及口腔、皮肤念珠菌感染及阴道滴虫病（局部外用）。,制霉菌素（nystatin）,抗病毒药 Antivirus Drugs,病毒的危害,人类目前发现的病毒有4000多种，各种病毒差异很大，种类很多； 约75的人类传染病是由病毒引起，其中很多严重危害人类健康。,3000BC，埃及孟
13、非思壁画中长老患小儿麻痹症。,常用抗病毒药,一、广谱抗病毒药 二、抗RNA病毒药抗艾滋病病毒药抗流感病毒药 三、抗DNA病毒药抗疱疹病毒药抗肝炎病毒药,第一节 广谱抗病毒药,一、 嘌呤或嘧啶核苷类似药：利巴韦林 Ribavirin 二、 生物制剂 干扰素 Interferon 胸腺肽1 Thymosin1 转移因子 Transfer factor,利巴韦林,又名病毒唑（virazole），人工合成的鸟嘌呤类似物； 药理作用：广谱抗病毒药，对DNA 、RNA病毒均有抑制作用，还能特异性抑制流感病毒蛋白的合成。 不良反应：腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。有致畸作用，孕妇忌用。, 口服吸收好：
14、甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染 气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等； 感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等； 滴鼻：甲、乙型流感； 乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹； 滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等。,【临床应用】,一、抗艾滋病病毒药,第二节 抗RNA病毒药,二、抗流感病毒药,一、抗艾滋病病毒药,目前已批准临床用于抗HIV的药物有三类： 一、核苷类逆转录酶抑制药 齐多夫定 二、非核苷类逆转录酶抑制药 三、HIV蛋白酶抑制药,属核苷的类似物，是逆转录酶的抑制剂。 作用机制：竞争性抑制RNA逆转录酶的活性。第一个上市的抗HIV药。,齐多
15、夫定 ( Zidovudine，ZDV),【临床应用】,ZDV为治疗HIV感染的首选药。 在活化细胞内的抗HIV作用强于静止细胞。 口服吸收率65%，体内分布广。 不良反应较多，如骨髓抑制、心肌和骨骼肌毒性等。用药时要监测血象和心电图。 联合用药：鸡尾酒疗法。目的：增强疗效、防止或延缓耐药性产生,二、抗流感病毒药,仅用于亚洲甲型流感病毒感染的预防和治疗； 预防有效率为7090； 发病48 h内治疗用药可改善症状，缩短病程12天，并可加速患者功能恢复； 金刚烷胺还用于震颤麻痹症。 不良反应：轻微的胃肠道反应和CNS症状。,金刚烷胺,第三节 抗DNA病毒药,一、抗疱疹病毒药阿昔洛韦 Acyclov
16、ir伐昔洛韦 Valacyclovir碘苷 Idoxuridine阿糖腺苷 Vidarabine 二、抗乙型肝炎病毒药 拉米夫定 Lamivudine 泛昔洛韦 Famciclovir喷昔洛韦 Penciclovir,又名无环鸟苷，人工合成无环鸟苷类似物 抗病毒谱较窄，为抗DNA病毒药，对RNA病毒无效。 单纯疱疹病毒的首选药，对型和型单纯疱疹病毒作用最强；对带状疱疹病毒作用较弱。 不良反应少,阿昔洛韦 （Acyclovir）,碘化胸苷嘧啶衍生物，抑制DNA病毒，对RNA病毒无效。 局部用于治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染，对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好。,碘苷（idoxuridine ，疱疹净 ）,核苷类抗DNA病毒药，抑制DNA复制。 局部外用治疗疱疹性角膜炎。,阿糖腺苷（vidarabine）,小 结,
