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1、药物研发的整体流程讲座,黄从海 博士2011年9月,新药研究与开发的历程新药的分类(SFDA)新药开发的一般程序新药研发的六个主要步骤 一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立 二、临床前研究 三、研究新药申请（IND，即申请临床试验） 四、临床试验+临床前研究（继续）补充 五、新药申请（NDA） 六、上市及监测,药物研发流程大纲,药物研发战略（发展、产品、风险） 研发评估篇产品战略、研发战略、风险战略 处方前研究阶段（研发筹备阶段） 项目准备篇文献检索、工艺设计、物料和人员筹备等 处方研发阶段（临床前等研发） 处方研发篇原料药及制剂等临床前研发 产品临床阶段（临床试验等开发） ） 产品试验
2、篇项目临床试验（及机理研究） 申报、注册（获得受理号） 项目注册篇申报材料汇总和评估、申报注册 审批 研发总结篇审批过程（提交、现场考核、动态考核、意见等）,新药研究与开发的历程,确定候选药物,研究阶段,开发阶段,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候选化合物,药代/安全性,批准,II期临床,注册,I期临床,发现与优化,5,10,15,价值贡献 度,时间：年,新药研究与开发各个阶段的价值贡献,III期临床,假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5万元，共1000万元,假定用于临床前和临床试验费用共3000万元,新药的分类(
3、SFDA),中药、天然药物注册分类,国粹的精髓 机遇与挑战并存,1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。,新药的分类(SFDA),化学药品注册分类,1.未在国内外上市销售的药品： (1) 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； (2) 天然物质中提取或
4、者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； (3) 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； (4) 由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； (5) 新的复方制剂； (6) 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： (1) 已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； (2) 已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； (3) 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； (4) 国内上市销售的制
5、剂增加已在国外批准的新适应症。 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。,药物市场的 实用主体系 当今任重未来道远,新药的分类(SFDA),生物制品注册分类,1.未在国内外上市销售的生物制品。 2.单克隆抗体。 3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4.变态反应原制品。 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制
6、品。 8.含未经批准菌种制备的微生态制品。 9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 15.已有国
7、家药品标准的生物制品。,迅猛发展 王国的可能主导者,新药开发的一般程序,期, 期, 期, 期,发现新药的途径,定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标；设计、合成一定结构的化合物进行筛选；广泛筛选：有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研究，如化学药物所用的高通量筛选、生物菌株等的广泛筛选等；一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选；药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。 （图1-1，1-2）；新方法、新技术：评价生物活性的新方法、新技术，对于发现新的活性物质致关重要；如对高通量筛选的反思、对现有
8、评价思路的反思和发展（药效、药代效果甚至制剂方法等的综合考量）；偶然发现。建立在大量的研发工作和细心全面的总结的基础上，如“伟哥”的发现。,新药研发的六个主要步骤,一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立 二、临床前研究 三、研究新药申请（IND，即申请临床试验） 四、临床试验+临床前研究（继续）补充 五、新药申请（NDA） 六、上市及监测,一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立,根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或现有临床的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案天然物的提取和筛选 植物：长春花长春碱、长春新碱 太平洋红豆杉树
9、紫杉醇 动物：胰岛素、激素、天花疫苗有机合成和筛选 分子设计 合成 体外、体内的活性筛选 特异性疾病动物模型筛选（药效、药代等） 化合物结构优化 再评价 新化合物实体（NCE）既有药物的分子改造（药物的升级换代） 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。生物制品实体的设计、发现和筛选其他途径：如既有药物的适应症的拓展和转变、复方的研发等,二、临床前研究,化学或生物实体的工艺研发及产品制备开发出符合新药申报要求的化合物实体制备工艺研发，并按照该工艺制备足够量的化合物实体(药物)用以临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备等等，每一步必须进行质量控制和验证。生物学
10、特性研发及方案确立 药理学 药代动力学 毒理学处方研究 物化性质 最初的处方设计,化学或生物实体的工艺研发及产品制备,该部分为确立（化学、生物）药物实体后临床前研发的主体工作；该部分研发是系统的体系，需要严格依据相应指导原则等的要求，过程和结果必须符合指导原则、结果必须考虑放大和生产的可能性、药品的有效性和安全性（两方面都必须与既有的类似品种对照）、原料药/制剂/药理药代的过程系统配合和效果融合等等；研发过程中不断的判断宏微观效果、并作方案的调整、优化和再评价，并在不同的阶段作出相应的决策。,二、药物研发流程大纲,药物研发战略（发展、产品、风险） 研发评估篇产品战略、研发战略、风险战略 处方前
11、研究阶段（研发筹备阶段） 项目准备篇文献检索、工艺设计、物料和人员筹备等 处方研发阶段（临床前等研发） 处方研发篇原料药及制剂等临床前研发 产品临床阶段（临床试验等开发） ） 产品试验篇项目临床试验（及机理研究） 申报、注册（获得受理号） 项目注册篇申报材料汇总和评估、申报注册 审批 研发总结篇审批过程（提交、现场考核、动态考核、意见等）,药物研发战略,产品战略行业发展领域？大健康市场比例、药物类别市场比例、适应症主流和细分市场、地域的比例分布、技术主导及可行性行业整合状况、主流企业及竞争对手分析等。国内外未来的趋势上述情况若干个五年中的变化趋势，如大健康产品趋涨、研发技术及标准的与欧美一体化
12、、生物药份额和技术趋涨、国内行业企业快速整合、企业产品线的平衡等。企业自身战略定位大健康产业兼营还是专注特定领域；国内外市场战略定位；药物类别技术导向还是适应症导向；适应症等抢夺主流、主导细分还是多重发展等。其他战略： 如服务于并购和被并购等。,药物研发战略项目评估篇（续）,研发战略 据产品战略的要求，结合研发市场的需求（资金、技术等）制定相应战略；合理把控自主研发及外联（虚拟）研发的比例和内容；据公司发展及产品战略制定短中长期产品线布局和研发阶段产出预期 要求并保持合理的投入产出比；合理布局创新药、抢仿药、普仿药的布局安排，充分运用国家等各方资金和技术与企业相关的结合；据公司的产品战略及相应
13、研发规划制定短中长期研发团队的建设和维护；研发战略整个过程中密切结合国家政策及国际技术导向，与监管部分、国际产品和研发技术的主流密切联系和互动；及时把控研发风险：研发战略整个过程中据宏微观的变动调整研发战略、产品（线）的布局等等；,请耐心的看，此乃肺腑之言也！,药物研发战略项目评估篇（续）,研发风险及应对策略,风险随时存在，预判和应对随行！,临床前研究阶段-项目准备篇,阶段1：文献检索 专利评估、论证：橙皮书 (orange guide)、FDA CDER、WWW 及专利顾问Note: 橙皮书,即FDA经过治疗等同性评价批准的药品（approved drug products with the
14、rapeutic equivalence uations） 市场调查：IMS年度报告、产品（线）中国市场调查（销售额、竞争对手、产品市场发展动态评估 文献检索、分析： CP,USP，BP，PDR (Project Definition Report)，Codex(法规)，Martindale（英药学会一非法定药典），Merck. 在线检索、论证： 电学资料库（原料药、制剂等工艺调研和总结，检测方法，溶出，药物杂质(原料药、制剂)，药物动力学和药效学的文章及出版物） FDA CDER /SFDA CDE: 临床试验信息，生物等效性研究参数的评估等。公司内部平衡评估等,知己知彼，百战百胜！,阶段2
15、：研发方案的规划和确立研发策略的选择（自研、外联等）及风险把控措施和方案（包括备选方案）的确定； 据前期的调研和项目论证，选择、确定相应的合成工艺方案、质量标准相关的方案、制剂相关的方案、（药理相关方案）、临床相关方案、申报注册方案等； 确立项目研发计划进度安排及统一的进度时间表； 需要外联及协作的单位（如所需的GMP,GLP,GCP相关单位） 确定项目研发总体及各执行环节（知识产权策略、合成、分析、制剂、注册）的执行预算；Note: 所有的规划和方案均需考虑备选方案及动态变化的应对,风险随时存在，预判和应对随行！,阶段3：团队人员配备、培训 据项目的研发和注册要求，安排合成、分析、制剂、药理相关等研发组及知识产权、临床、注册等跟进人员；落实GMP,GLP,GCP等相关执行和联系人员等；项目进程和动态风险监管人员阶段4：物料、设备筹备原料、试剂、中间体、辅料；对照品（API及中间体等、制剂相关、杂质）；研发各环节需要的设备等； 原辅料等供应商的遴选和评估（注册要求）；,
