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1、糖尿病的口服药物,柏淑春 2016年3月1日,内 容,糖尿病理想的口服药物,减少胰岛素抵抗 改善细胞功能 良好持久的血糖控制 减少微血管和大血管并发症 可灵活用于 单药治疗 联合治疗 良好的安全性 减缓或逆转疾病进程,糖尿病治疗药物学上的里程碑,每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点 选用药物时,需注意患者的特点 、年龄及其他健康状况如肾病和肝病,药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应。 单药还是联合 多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后,都可出现疗效下降,因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。 口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖,可采用胰岛素与
2、1种口服降糖药物联合治疗。 对于基础血糖很高的患者,也可考虑一开始即选择联合药物治疗。 ADA/EASD共识推荐:生活方式干预与二甲双胍治疗,血糖控制不佳时,联合基础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心治疗方案。,选用药物原则,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,胰岛素促泌剂的作用机理,KATP通道的平面结构,Proks R et al. Diabetes 51(s1)s368,2002,胰岛素促泌剂的使用特点,促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,磺胺类药物的发现历程 历
3、史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能,Joslin糖尿病学第14版,第一代磺脲的问世,1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲,并第一次用于治疗T2DM 第一代磺脲类还有:醋磺己脲,氯磺丙脲、甲磺丁脲等,Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827,第二代磺脲的改进,Joslin糖尿病学第14版,磺脲的特点与缺陷,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、Joslin糖尿病学第14版,缺陷,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素,磺脲类药物药代动力学,磺脲类药物的失效,
4、协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.,磺脲类的适应症,磺脲类药物使用原则,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用,一般餐前半小时服用 用药频率: 第二代一般qd-tid 格列美脲 qd 最大量 第二代除达美康外均为 6片/日 格列美脲不超过 8mg /日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲,以免发生低血糖 消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉,且持续时间长,导致永久性神经损害。 老年人慎用,个体差异较大。 体重增加(高胰岛素血症) 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏 少数
5、血液学反应,血小板减少、粒细胞缺乏等,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,磺脲类禁忌症,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,格列奈类的作用机制和特点,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强; 与磺脲类药物不同,该药不进入细胞内,不抑制蛋白合成,不影响胰岛素直接分泌; 快速刺激胰岛素分泌,尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌,有利于控制餐后高血糖,在就餐时服用即可,不必在餐前半小时服用,发生空腹和餐后低血糖的可能性减小; 口服后迅速吸收,15min起效,4550分钟达峰值,半衰期1小时左右,34小时后作用基本消失。
6、 不影响心脏缺血预适应; 对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用;,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,格列奈类与二代磺脲比较,格列奈类的适应症,瑞格列奈药代动力学,瑞格列奈改善早相优于磺脲类,过依,宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年:21(3)206-210,那格列奈的药代动力学特点,那格列奈更快改善早相胰岛素分泌,Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.,小 结,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,双胍类药物作用机制,American D
7、iabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994.,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内,从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,双胍类适应症,肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者 二甲双胍有助于血糖控制,减少糖尿病(1型或2型)患者的胰岛素用量 防止IGT发展为糖尿病 二甲双胍不适用于线粒体糖尿病,二甲双胍的使用特点,降
8、糖作用明显,存在剂量效应关系; 最小有效剂量0.5g,最佳剂量2.0g,国外有最大剂量每日3g的报道; 即降低空腹血糖,也降低餐后高血糖,但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性; 治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少,为其它双胍类的1/50; 不增加体重; 具有调脂、抗凝作用; 可全面干预心血管危险因素(降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展); 在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍,有可能降低大血管事件危险;联合用药的基础药物之一。,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸
9、性酸中毒(罕见) -可发于老年人 -缺氧,心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良,出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降:肌酐清除率50%),对于蛋白质为主的饮食,效果欠佳 进餐开始时与饭嚼碎同服,不进食不服药 从小剂量开始,逐步增加,以减少胃肠道反应 单用不引起低血糖,与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖,只能用葡萄糖口服或静脉注射,口服其它糖类或淀粉无效。,主要副作用为消化道反应,结肠部位,未被吸收的碳水化合物经细菌发酵
10、导致腹胀、腹痛、腹泻。,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者(包括炎症、溃疡、消化不良、疝等) 肝、肾功能损害者慎用 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶 抑制剂,DPP-4抑制剂,GLP-1 = 胰高血糖素样肽1:GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自:Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876913.版权所有 19
11、99,The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741744. 经允许引自:Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素 以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素,从而抑制肝糖输出 在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活,