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1、胃癌发病的危险因素,Fox JG ，et al N Engl J Med 2001;345:829-832,危险因素：Hp 高盐 亚硝基致癌原 慢性炎症 反应性氧根宿主白介素多态性 Th1型免疫反应,保护因素：抗坏血酸 B-胡萝卜素,JOOSSENS et al. International Journal ol Epidemiology 1996,25:494,高 盐 饮 食,高盐饮食 使胃癌危 险性增加 2倍,高 盐 饮 食,高盐诱导C57BL/6小鼠胃上皮增生、壁细胞丢失、腺体萎缩和增加Hp的定植。C57BL/6 x 129S6/SvEv (B6129)小鼠在高盐和低盐饮食下，感染猫属螺
2、杆菌15个月后，两组饮食都同样发生早期胃癌。高盐对Hp诱导的野生型小鼠早期胃癌发生没有相加作用。James G, et al Cancer Research 1999,59:4823-4828, Timothy C. Wang et al Cancer Res. 2005, 65(23):10709-15,JOOSSENS et al. International Journal ol Epidemiology 1996,25:494,高硝酸盐饮食,高硝酸 盐饮食 增加胃 癌危险 性,N-亚硝基化合物,N-nitrosodiethylamine (NDEA) and N-nitrosodime
3、thylamine (NDMA) N-亚硝基二乙胺， N-亚硝基二甲胺被国际癌症研究机构（(IARC) 列为很可能有关的致癌原（a),对1985-2005年11个队列研究和50个病例对照研究的荟翠分析认为目前的证据 支持饮食中亚硝酸和亚硝酸盐与胃癌的关系。World J Gastroenterol 2006 July 21;12(27):4296-4303,维生素和微量元素,美国NIH对多种维生素和微量元素对肿瘤的预防作用的研究文献（至2006年2月的英文文献，只限于随机化对照研究用于评价有效性）作了一个全面分析，认为目前的证据不足证明多种维生素和微量元素对肿瘤预防是有益的，但也不能证明多种维
4、生素和微量元素对肿瘤预防是无益的。Huang HY,et al. Ann Intern Med. 2006 ，145(5):372,Naomi Uemura, et al N Engl J Med 2001;345:784-789,幽门螺杆菌感染,Hp感染增加 胃癌危险性,胃癌危险性增加见于所有感染Hp的慢性胃炎、胃溃疡、非溃疡性消化不良、 增生性胃息肉，但感染Hp的十二指肠溃疡例外。N Engl J Med 2001;345:784-789,幽门螺杆菌感染,Lars-Erik Hansson ,et al N Engl J Med 1996， 335:242-249,十二指肠溃疡患者胃癌危险
5、性降低,Distribution of Peptic Ulcer and Gastric Cancer (Based on 3383 cases of peptic ulcer and 1260 cases of gastric cancer ),age,counts,有利十二指肠溃疡发生的环境不利胃癌发生 中华消化内镜杂志 1998，15（3）：139,Sebastian Suerbaum et al. N Engl J Med 2002，347:1175,幽门螺杆菌感染后的不同结局,World J Gastroenterol 2006，12: 2979-2990,Hp、环境和宿主的 相互作
6、用决定了Hp 感染后的不同结局,慢性炎症是胃癌发生的关键,尽管80以上胃癌患者被证实伴有幽门螺杆菌感染，但幽门螺杆菌并非胃癌发病的充分条件，事实上大多数感染幽门螺杆菌的患者并未发展为胃癌。动物模型中，感染任何微生物（如细菌过度生长）引起的慢性炎症都可能促进胃的癌前病变。因此幽门螺杆菌感染后胃的慢性炎症才是胃癌发生的关键因素。,慢性炎症与肿瘤,炎症 肿瘤 Hp感染 胃癌 反流性食管炎 食管腺癌 慢性胰腺炎 胰腺癌 慢性病毒性肝炎 肝癌 炎症性肠病 结肠癌 吸烟 肺癌 人类乳头状病毒 子宫颈癌 血吸虫病 膀胱癌全世界约15的恶性肿瘤能归因于细菌、病毒或寄生虫的慢性感染。,慢性炎症与肿瘤,1863年
7、Virchow就假设癌起源于慢性炎症的位点 。急性炎症相关性愈合常为自限性，但长时间慢性炎症引起组织持续增殖就可能诱发肿瘤发生。,慢性炎症与肿瘤,慢性炎症导致氧化应激增加，促进正常细胞凋亡，同时使组织产生代偿性增殖反应 。长期慢性感染的组织环境下，损伤很难治愈，粒细胞和其他吞噬细胞产生的活性氧和氮类物质可能损害增殖细胞，诱导细胞突变 。,炎症 组织干细胞 骨髓干细胞 骨髓干细胞 胃癌衰竭 归巢 移植,胃癌从何来？,免疫反应与慢性炎症,宿主对Hp的免疫反应诱导的慢性炎症和上皮细胞损伤，是Hp致病的关键。,N Engl J Med 2002，347:1175,1、Hp通过BaBA与胃上皮细胞结合。
8、 2、通过细胞内信使NF- B和AP-1诱导产生IL-8、ENA-78和 GRO-。 3、细胞因子和化学趋化因子的化学趋化作用使血管内PMN向炎症部位聚集。 4、上皮细胞产生的化学趋化因子诱导产生VCAM-1和ICAM-1，使血管内淋巴细胞外渗。 5、巨嗜细胞产生的细胞因子使淋巴细胞活化，产生以Th1为主的免疫反应。,Hp诱导胃上皮细胞炎症World J Gastroenterol 2006，12: 2979-2990,Hp通过LPS和CagA诱导宿主免疫反应,Infection and Immunity, 2004, 72： 6446-6454,Hp感染后细胞因子水平升高,Th1型免疫反应,
9、Hp感染后诱导Th1型免疫反应是胃癌发生的危险因素。,Hp感染诱导天然免疫与获得性免疫反应,Th1型免疫反应,Th1亚群：分泌IL-2及IFN-r，主要介导细胞免疫反应，针对细胞内病原体，如病毒、分支杆菌等。Th2亚群：分泌IL-4、IL-5、IL-10及IL-13，介导体液免疫反应，针对细胞外病原体，如某些细菌和寄生虫等。,Th1型免疫反应,不适当的免疫反应结果不但不能清除病原体反而会导致感染的持续及炎症损伤。幽门螺杆菌是一种细胞外致病菌，但许多研究均指出，无论在动物还是在人体内，其感染均导致Th1型免疫应答。,Th1型免疫反应,Th1型反应通过其分泌的细胞因子，尤其是IFN-r导致炎症损伤
10、 。对感染幽门螺杆菌的小鼠用IL-12治疗或输入Th1细胞，可加重胃部炎症，反之予抗IFN-r单抗治疗则可使炎症减轻。,免疫反应与胃癌发生,免疫缺陷小鼠如重组酶活化基因（RAG2）缺陷小鼠或严重联合免疫缺陷小鼠（SCID），感染螺杆菌后尽管定植的细菌数量不少，但几乎不发生上皮细胞的癌前病变。Gastroenterology 2005,128,T细胞免疫,B细胞缺陷小鼠（保留正常的T细胞免疫反应）感染螺杆菌后发生严重的上皮萎缩和化生，但T细胞缺陷小鼠却不发生类似变化，提示T细胞免疫在Hp诱导的癌变过程中起主要作用。 J Immunol 2001;166:7456-7461.,Th1型免疫反应,C
11、57BL/6小鼠的免疫反应是Th1型，感染螺杆菌后易发生严重的萎缩和化生。而Balb/C小鼠的免疫反应是Th2型，感染螺杆菌后不发生萎缩和化生等改变。,Th1型免疫反应,如果C57BL/6小鼠感染螺杆菌时共感染肠蠕虫，使其Th1型免疫反应转变为Th2型后，就不再发生萎缩和化生；反之Balb/C小鼠共感染鼠弓形体，使Th2型免疫反应转变为Th1型后，就发生进行性的萎缩和化生。Nat Med 2000;6:536-542. J Immunol 2004;173:3329-3336.,Th1型免疫是胃癌发生危险因素,在南非的一项研究也证明Th2型免疫反应个体胃癌发生的危险性降低。Scand J Ga
12、stroenterol 2002;37:517-522.,白介素多态性与胃癌危险性,El-Omer首先研究了IL-1B及IL-1RN的基因多态性与胃癌易感性的关系，携有IL-1B-31C等位基因或IL-1RN A2/A2纯合子型者低胃酸、胃癌的危险性增加。Nature 2000,404:398-402,IL-1,IL-1是一个非常重要的前炎症细胞因子，在炎症免疫损伤机制中起着主要的调节作用，同时具有强大的抑制胃酸分泌作用 。1克分子的IL-1抑制胃酸分泌能力相当于同等剂量质子泵抑制剂奥美拉唑的100倍 。,白介素多态性与胃癌危险性,在Hp感染的病人中，IL-1B-511T/T组、IL-1B-
13、511C/T组和IL-1B- 511C/C组的胃液pH值中位数分别为6.8、3.7和2.0 。携带IL-1B-511C/C者胃炎以胃窦炎为主，而IL-1B-511C/T和IL-1B-511T/T表现为全胃炎 ，尤其在IL-1B-511T/T组的60岁患者，全胃萎缩程度显著加重。 Gastroenterology 2002,123:92-105 Am J Med 2002,112:141-3,白介素多态性与胃癌危险性,IL-1B-511T携带者、IL-1RN A2/A2纯合子型、TNF-A-308*A携带者或IL-10-ATA单体型非贲门胃癌的易感性增高，与正常人相比，携带以上四种基因多态中的1
14、种OR值为2.8（95%CI:1.6-5.1），2种基因多态OR值为5.4（95%CI:2.7-10.6），3或4种基因多态OR值为27 （95%CI:7.4-99.8） 。 Gastroenterology 2003,124:1193-201,决定高水平IL-1B、IL-1RN、TNF-和低水平IL-10的四种基因多态性的联合作用，使Hp感染患者胃癌发生的危险性增加27倍，而如果没有Hp感染，则不增加胃癌发病的危险性 。,IL-1B-511基因型非TT和TT在福建省胃癌与DU中的分布,X2=4.806 P=0.028中华消化内镜杂志 2006，23（1）：42,山西省胃癌患者IL-1B-51
15、1基因型CC、CT和TT的组成分别是22.1%、52.3%和25.6%，广东省分别是21.4%，53.6%和25.0% 中国的胃癌低发区广州的研究显示胃癌的危险性与T/T型有关，与IL-1RN基因多态无关，但在高发区山西就未能得出该结论 Gut 2003,52:1684-9,Hp菌株毒力是胃癌发生的危险因素，特别是cag（+）菌株N Engl J Med 2002，347:1175-1186,Hp毒力和IL-1B及IL-1RN基因型协同与胃癌发生的危险性,J Natl Cancer Inst 2002,94:1680-7,宿主基因型危险因素和细菌基因型危险因素的联合作用， 可使胃癌发病的危险性增加87倍。,弥漫型胃癌,肠型胃癌：与环境和饮食因素有关弥漫型胃癌：多见于年轻患者，与遗传因素有关，如E-钙粘着蛋白基因突变引起的家族性弥漫型胃癌。肠型胃癌和弥漫型胃癌都和Hp密切相关，但最近60年在发达国家主要是肠型胃癌的发病率明显下降。N Engl J Med 2001;345:784-789,肠型胃癌 弥漫型胃癌,是消灭胃癌的时候了？,Graham DY, Shiotani A.The time to eradicate gastric cancer is now.Gut. 2005 ，54(6):735-8.,
