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1、大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,第四十章,第一节 大环内酯类抗生素,14原子环大环内酯 16原子环大环内酯,大环内酯环示意图,AS:氨基糖 NS:中性糖,第一节 大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素,阿奇霉素,红霉素,克拉霉素,第二代:半合成(新)大环内酯类 14元环 克拉霉素 罗红霉素 地红霉素 氟红霉素 15元环 阿奇霉素 16元环 罗他霉素、米欧卡霉素 第三代*:半合成大环内酯类 酮内酯(Ketolide)：Telithromycin(泰利霉素),吉他/乙酰吉他霉素;交沙霉素,第一代:天然大环内酯类 14元环 红霉素 竹桃霉素 16元环 螺旋/乙酰螺旋霉素;麦迪/乙酰麦迪霉素,大环内
2、酯类抗生素分类,抗菌作用 速效抑菌药 第一代G+菌(需氧)、G-球菌、厌氧球菌强大G-杆菌:部分(军团菌、嗜血/百日咳/弯曲杆菌)良好多数G-杆菌无效支原体/衣原体/非典型分枝杆菌/弓形虫抑制 第二代 扩大抗菌谱,增高了对G- 的抗菌活性 第三代* 提高抗菌活性，对前两代耐药者仍敏感,一、抗菌作用及机制,抗菌机制 与核糖体50S亚基结合,抑制细菌蛋白质合成抑制转肽作用(16元环) 抑制肽酰基-tRNA 移位(14元环) 促使肽酰基-tRNA解离（某些）,大环内酯类抗菌机制,本类抗生素间存在不完全交叉耐药;亦可同时对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素类耐药(macrolides- lincomyc
3、ins-streptogramins resistance，MLSR) 耐药机制: 靶位的结构改变 诱导型或组构型甲基化酶 产生灭活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷化酶等 摄入减少及外排机制,二、耐药性,三、药代动力学,1.吸收 红霉素不耐酸, 肠溶片或酯化物;新大环内酯类生物利用度高,血药浓度和组织细胞内药物浓度高。 2.分布 广，各种组织和体液,可进入前列腺并聚集在巨噬细胞。但难透过BBB。 3.代谢 红霉素主要经肝代谢,克拉霉素氧化成14-羟克拉霉素, 阿奇霉素体内不代谢 4.排泄 红霉素和阿奇霉素主要经胆汁、克拉霉素主要经肾排出,常用药物,一、天然大环内酯类红霉素（ery
4、thromycin）【药动学】不耐酸 分布广泛(难透过BBB),组织浓度较高肝脏代谢、胆汁排泄干扰细胞色素P450系统,【抗菌作用】 1. G+菌（含耐药菌）、G-球菌、厌氧球菌谱似青霉素G，活性青霉素G 2. G-杆菌：部分(军团菌、嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、弯曲菌、) 高度敏感 3.支原体、衣原体、立克次体 【临床应用】 1.耐青霉素菌；青霉素过敏患者 2.军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎和衣原体、支原体肺炎的首选(现多由阿奇霉素等取代) 。 3. 其他敏感菌所致疾病,【不良反应】,局部反应 口服致胃肠道反应，静滴可致血栓性静脉炎。 肝损害 红霉素酯化物可致:转氨酶、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等
5、。 过敏反应 药热、皮疹等(少见) 伪膜性肠炎 长期口服时偶见 耳鸣及暂时性耳聋 血药浓度过高,尤其是肝硬化伴肾功能不全者静滴时可致,其它天然大环内酯类(16元)： (螺旋/乙酰螺旋霉素;麦迪/乙酰麦迪霉素 吉他/乙酰吉他霉素;交沙霉素等)特点：活性稍弱或相似, 不易诱导耐药, 对部分耐红霉素金葡菌有效, 耐酸,胃肠道反应轻,二、新大环内酯类 特点 对胃酸稳定,口服生物利用度高,血药浓度高;组织渗透性好; t1/2延长,用药次数少 抗菌作用增强,对G-菌和支原体、衣原体活性, 具有良好的PAE 不良反应少而轻 对细胞色素P450系统影响小,常用药物 克拉霉素 (clarithromycin)
6、14元环 抗菌活性强,约为红霉素的4倍 与红霉素交叉耐药罗红霉素(roxithromycin) 14元环 血及组织浓度高(目前本类血浓最高者),常用药物 克拉霉素 (clarithromycin) 14元环 抗菌活性强于红霉素，对需氧G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体作用强 首过消除明显，代谢产物仍具抗菌活性 与红霉素交叉耐药 罗红霉素*(roxithromycin) 14元环 抗菌谱和抗菌作用与红霉素相近 血及组织浓度高(目前本类血浓最高者)， 粒细胞和巨噬细胞中浓度高； t1/2长(1214小时),阿奇霉素（azithromycin）15元环组织、细胞内药物浓度高于血药浓度 t1/2最长(35
7、 48小时) 抗菌谱广；对G-菌（尤其是流感杆菌、淋球菌）强大以致有快速杀菌作用。对肺炎支原体作用最强 不良反应小 与红霉素交叉耐药,*第三代大环内酯类 酮内酯类抗生素: 泰里霉素(Telithromycin,HMR-3647) 优良的药动学特性 与红霉素相比, 抗菌谱扩大、抗菌活性强,具有良好的PAE 不易诱导耐药,对第一、二代大环内酯类耐药菌（如MLSR）有效,第二节 林可霉素类抗生素,林可霉素 和 克林霉素(lincomycin) (clindamycin) 林可霉素链丝菌 林可胺类抗生素 克林霉素Cl取代的半合成抗生素,HO,林可霉素,Cl,克林霉素,林可霉素类的化学结构,【体内过程】
8、,口服吸收量: 克林霉素为90%, 不受食物影响; 林可霉素为20-35%, 受食物影响 分布广泛,大多数组织可达有效浓度(骨组织、胆汁高),可透胎盘，但不透正常BBB(脑膜炎时,克林霉素达40%血浓) 均在肝代谢,经胆汁和粪便排泄,小部分经肾排,【抗菌作用】 速效抑菌 抗菌谱 与红霉素相似而较窄。 对各种厌氧菌有良效，对G+需氧菌作用强，对多数G-菌作用弱或无效。 抗菌机制 能与细菌核蛋白体50s亚基结合,抑制肽酰基转移酶的活性 注意 不宜与红霉素合用拮抗作用【耐药性】 两药完全交叉耐药,与大环内酯类不完全交叉耐药,【临床应用】 1.各种厌氧菌或与需氧菌的混合感染 2. 用于对-内酰胺类耐药
9、或对青霉素过敏的金葡菌感染，特别是由金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及关节感染 【不良反应】 胃肠反应，伪膜性肠炎*，偶见皮疹、骨髓抑制、肝毒性等 *伪膜性肠炎多由难辨梭菌引起，可用万古霉素与甲硝唑治疗,第三节 多肽类抗生素,一、万古霉素类 万古霉素(vancomycin) 去甲万古霉素(norvancomycin) 替考拉宁(teicoplanin) 抗菌谱窄，对G+菌有强大的杀灭作用 速效杀菌 抑制细胞壁合成的胞浆膜阶段(与D.丙-D.丙尾部结合) po不吸收, 宜iv;分布广, 肾排泄 用于严重G+菌(MRSA、MRSE和肠球菌)感染； 口服用于伪膜性肠炎和消化道感染 近年耐药菌逐渐增多，如VRE 不良反应较严重:耳毒性、肾毒性,二、多粘菌素类多粘菌素B 多粘菌素E (polymyxin B) (polymyxin E) 抗菌谱窄,对某些G-杆菌(大肠、克雷伯、铜绿假单胞菌等)有强大抗菌作用（慢效杀菌剂）; 阳离子型表面活性剂，破坏细菌胞浆膜；影响胞内核质和核糖体的功能 主要用于铜绿假单胞菌感染;现多局部应用 不良反应多:肾毒性、神经毒性等,三、杆菌肽类杆菌肽（bacitracin） 对G+菌作用强大 慢效杀菌 抑制细胞壁合成的胞浆膜阶段(脱磷酸) 耐药缓慢 肾毒性大，仅局部应用,
