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1、摘 要 : 目 的 ： 建 立 法 莫 替 丁 中 甲 醇 、 丙 酮 和 乙 醇 残 留 量 的 测 定 方 法 。 方 法 采 用 毛 细 管 气 相色 谱 法 ,色 谱 柱 为 H P- Wa x ; 柱 温 : 5 0 保 持 3m in,以 20 /mi n 升 温 至 120 保 持 4 min; 载 气 为氮 气 ; 检 测 器 为FI D ; 外 标 法 计 算 含 量 。 结 果 ： 在 该 色 谱 条 件 下 , 测 得 各 溶 剂 线 性 均 良 好 (r=0. 9 99 6 0. 9997);平 均 回 收 率 分 别 为97. 86%,98. 16%和98. 04%,
2、RSD分 别 为1. 34%,1. 21%和0. 94%; 甲 醇 、 丙 酮 和 乙 醇 的 最 低 检 测 限 分 别 为0. 004%、 0. 002%和0. 004%;3 批 样品 中 上 述 有 机 溶 剂 残 留 量 均 符 合 要 求 。 结 论 ： 该 毛 细 管 气 相 色 谱 法 灵 敏 、 准 确 、 可 靠 , 适用 于 本 品 中 有 机 溶 剂 残 留 量 测 定 。关 键 词 :法 莫 替 丁 ; 毛 细 管 气 相 色 谱 法 ;有 机 溶 剂 残 留 量药 物 中 的 残 留 溶 剂 是 指 在 原 料 药 或 赋 型 剂 的 生 产 中 , 以 及 在 制
3、剂 制 备 过 程 中 产 生 或 使 用 的有 机 挥 发 性 化 合 物 。 由 于 残 留 溶 剂 不 仅 没 有 疗 效 ,还 可 能 增 加 药 物 的 毒 副 作 用 , 而 且 影 响 药物 的 稳 定 性 , 故 所 有 的 有 机 溶 剂 应 尽 可 能 除 去 。 为 了 保 护 患 者 免 受 药 物 中 残 留 有 机 溶 剂 的伤 害 ,需 对 药 品 在 生 产 过 程 中 引 入 的 有 机 溶 剂 残 留 量 进 行 测 定 。法 莫 替 丁 为 组 胺H2 受 体 阻滞 药 ,对 胃 酸 分 泌 具 有 明 显 的 抑 制 作 用 , 适 用 于 消 化 性
4、溃 疡 ( 胃 、 十 二 指 肠 溃 疡 )、 急 性 胃 黏膜 病 变 、 反 流 性 食 管 炎 以 及 胃 泌 素 瘤 。 由 于 合 成 本 品 过 程 中 使 用 甲 醇 等 有 机 溶 剂 ,故 有 可能 会 残 留 在 产 品 中 , 本 文 参 考 中 国 药 典2000年 版 二 部 法 莫 替 丁 项 下 方 法 ,建 立 了 气 相 色 谱法 , 以 毛 细 管 柱 代 替 填 充 柱 ,同 时 测 定 法 莫 替 丁 中 甲 醇 、 丙 酮 和 乙 醇 残 留 量 ,结 果 表 明 本 法 分离 度 高 、 灵 敏 、 准 确 且 简 便 。1实 验 部 分1.1仪
5、器 与 试 药美 国 惠 普 公 司HP5890 型 气 相 色 谱 仪 ,甲 醇 、 丙 酮 、 乙 醇 及 二 甲 基 甲 酰 胺 (D M F) 均 为 分 析 纯试 剂 。 法 莫 替 丁 自 制 样 品 ( 批 号 200302001 、 200302002、 200302003) ,法 莫 替 丁 市 售 品 (郑州 瑞 泰 制 药 有 限 公 司 ,批 号20030 203)。1.2色 谱 条 件色 谱 柱 :H P- Wa x( 键 合 聚 乙 二 醇 ,30m 0. 32mm 0. 5 0 m); 柱 温 :50 保 持3min ,以20/ mi n 升 温 至 12 0 保
6、 持4mi n; 检 测 室 温 度 : 2 00 ;进 样 温 度 : 2 00 ;载 气 :氮 气 ;柱 头 压 :68. 95k Pa; F DI 检 测 器 ; 顶 空 进 样 0. 5 m L 。1.3溶 液 配 制对 照 溶 液 :称 取299. 8mg 甲 醇 、 50 0. 2mg 丙 酮 、 499. 6mg 乙 醇 于100mL 容 量 瓶 中 , 加DM F稀 释 至 刻 度 , 为 对 照 贮 备 溶 液 ,每 1m L 含 2. 998 mg 甲 醇 、 5. 002mg 丙 酮 、 4. 996mg 乙 醇 。 依次 取0. 2、 0. 4、 0. 6、 0. 8、
7、 1. 0m L 对 照 贮 备 溶 液分 别 至 10 m L 容 量 瓶 中 ,加DM F 稀 释 至 刻 度 , 制 得 系 列 浓 度 的 对 照 溶 液 ,每 1mL 含 甲 醇 6 0.0、 1 20 、 180 、 240、 300g;丙 酮100、 200、 300、 400、 500 g; 乙 醇100、 200、 300、 400、500 g。供 试 品 溶 液 : 称 取 2g 供 试 品 于20mL 容 量 瓶 中 ,加 D M F 溶 解 并 稀 释 至 刻 度 。测 定 :精 密 量 取对 照 溶 液 和 供 试 品 溶 液 各10mL, 分 别 置 于25m L
8、顶 空 瓶 中 , 在80 的 恒 温 箱 中 加 热30mi n,取 顶 空 气 0. 5mL 进 样 。2结 果 与 讨 论2.1专 属 性 试 验取 甲 醇 、 丙 酮 和 乙 醇 依 次 进 样 ,记 录 保 留 时 间 作 为 定 性 指 标 。 色 谱 图 中 各 成 分 峰 的 保 留 时间 分 别 为 2. 577mi n、 1. 913mi m 和3. 048m i n, 各 成 分 峰 之 间 峰 分 离 度 良 好 。2.2线 性 范 围取 系 列 浓 度 的 对 照 溶 液 (每1m L 含 甲 醇 60. 0、 120、 1 80、 240、 300g;丙 酮100、
9、 200、 300、400、 500 g; 乙 醇100、 200、 300、 400、 500 g)依 次 进 样 ,记 录 峰 面 积 。 将 峰 面 积 对 浓 度进 行 回 归 ,得 回 归 方 程 。2.3回 收 率 试 验精 密 称 定 法 莫 替 丁 样 品 (批 号20 03 02 001)约0. 5g,精 密 加 入 中 浓 度 对 照 品 溶 液10mL ,混 匀 ,进 样0. 5mL , 计 算 甲 醇 、 丙 酮 和 乙 醇 的 平 均 回 收 率 (n =3) 分 别 为97. 86%,98. 16% 和98. 04% , RSD 分 别 为1. 34% , 1. 2
10、1%和 0. 94% , 表 明 方 法 准 确 可 靠 。2.4精 密 度 试 验取 中 浓 度 的 对 照 溶 液 (每1m L 含 甲 醇180 g、 丙 酮300 g 和 乙 醇300 g) 连 续 进 样6 次 ,记 录色 谱 图 ,甲 醇 、 丙 酮 和 乙 醇 峰 面 积 的 RSD分 别 为 1. 9 1%、 1. 34% 和 0. 93% ( n =6) , 表 明 精 密度 良 好 。2.5最 低 检 测 限以 信 噪 比3 1(S/N =3) 计 算 , 甲 醇 、 丙 酮 和 乙 醇 的 最 低 检 测 限 分 别 为0. 004%、 0. 002% 和0. 004%,
11、 根 据 人 用 药 品 注 册 技 术 要 求 协 调 会 ( 简 称I CH )对 药 品 中 限 制 使 用 溶 剂 残 留 限 量 规定 为 甲 醇 0. 3% , 丙 酮 和 乙 醇 0. 5%,表 明 本 方 法 的 检 测 灵 敏 度 符 合 要 求 。2.6样 品 测 定 结 果取 自 制 样 品3批 (批 号2 00302001、 200302002、 200302003) 及 上 市 品1 批 ,依 法 测 定 ,用 标准 曲 线 回 归 方 程 计 算 甲 醇 、 丙 酮 和 乙 醇 的 残 留 量 ,结 果 表 明 ,3 批 自 制 样 品 及1 批 上 市 品 中甲
12、醇 、 丙 酮 和 乙 醇3 种 有 机 溶 剂 的 残 留 量 均 符 合I CH 规 定 ; 自 制 样 品 所 采 用 的 合 成 工 艺 和技 术 路 线 与 上 市 品 有 所 不 同 , 因 此3 种 有 机 溶 剂 的 残 留 量 也 不 同 , 自 制 样 品 采 用 乙 醇 作 为 精制 溶 剂 ,故 只 检 出 乙 醇 ; 上 市 品 则 未 检 出 乙 醇 ,而 甲 醇 和 丙 酮 有 一 定 的 残 留 。3讨 论 与 小 结在 中 国 药 典 2000 年 版 二 部 ,法 莫 替 丁 中 甲 醇 的 GC 检 查 方 法 采 用 填 充 柱 ,本 法 采 用 毛 细
13、 管 柱法 , 由 于 毛 细 管 柱 法 的 分 离 度 好 ,且 顶 空 进 样 与 溶 液 法 直 接 进 样 相 比 具 有 灵 敏 度 高 、 干 扰 小的 优 点 ,因 此 用 于 同 时 测 定 药 物 中 的 甲 醇 、 丙 酮 、 乙 醇 残 留 量 ,效 果 令 人 满 意 。 D M F 由 于 溶解 性 好 ,对 药 物 和 甲 醇 、 丙 酮 、 乙 醇 均 有 较 好 的 溶 解 能 力 ,因 此 , 本 法 选 用D M F 作 溶 剂 。 所建 立 的 甲 醇 、 丙 酮 和 乙 醇 残 留 量 的GC 检 查 方 法 , 经 方 法 学 检 验 是 准 确 可 靠 的 , 可 用 于 法 莫替 丁 中 甲 醇 、 丙 酮 和 乙 醇 残 留 量 的 检 查 。
