CJD临床诊断及监测

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1、Creuzfeldt-Jacob 病临床诊断及监测,名词定义,朊病毒 （Prion）：朊毒体、朊粒一种不含核酸、具有自我复制能力的感染性蛋白粒子。朊病毒病（prion disease） 朊病毒相关疾病（prion associated disease） 可传播性海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathies，TSE） 是一类侵袭人类及多种动物中枢神经系统的退行性脑病，潜伏期长，100%致死率；此类疾病的中枢神经组织具有对同种，甚至异种个体明显的传染性。,朊病毒病的分类和流行病学,羊瘙痒病（scrapie）,羊瘙痒病是最早发现的TSE，1730年

2、在法国叫la tremblante（震颤病），在德国称Gnubberkrankheit (痒病)或Traberkrankheit（小跑病），在冰岛称rida（骑跨病），在匈牙利称surlokor（刷毛病）。 自然感染遍布全球：英国羊群感染率5 羊瘙痒病在自然中传播的确切机理还不清楚传播途径包括胎盘间、口、鼻、眼或皮肤 母羊到小羊垂直传播 成年羊中也存在着水平传播 PRNP基因和潜在的其他基因可影响潜伏期，并影响羊对羊瘙痒因子易感性 实验感染1930年羊瘙痒病第一次实验性感染，将病羊脑组织接种给一只母羊20世纪60年代的感染性动物实验证明可传染给小鼠,牛海绵状脑病于1986年11月第一次 在英国

3、报道。 平均发病年龄5岁（从29个月到18岁），平均潜伏期60个月。 最常见表现是恐惧、感觉过敏和共济失调，受感染的动物可出现产奶量下降和身体状况下降，疾病常常恶化直至受感染的动物死亡。 临床病程1-2个月，但可以从7天到14个月。,疯牛病爆发,消化道传播含有被瘙痒病病原因子污染的反刍动物蛋白的肉骨粉造成在世界各国的更大范围的传播则是由于肉骨粉（MBM）的大范围出口,疯牛病（牛间）传播途径,感染母牛可垂直感染牛犊高度危险物质包括：12个月龄以上的牛头（包括脑组织和眼）12个月龄以上的牛脊髓任何年龄的牛的胸腺、扁桃体、脾脏、肠,捕获及野生反刍动物 疯牛病暴发期间在捕获及野生反刍动物也发现了类似的

4、海绵状脑病，涉及的动物包括Nyala、大羚羊、阿拉伯大羚羊、非洲大羚羊、纰角鹿、单弯刀角大羚羊、Ankole、野牛等。 猫科动物 1990年在英国出现猫海绵状脑病（FSE），以后在英国多数地区均有报道（到1997年总共有77例）。 挪威和列支敦士登的土生猫中也有单个病例的报道。 FSE在捕获的大型猫科动物中也有发现：3个美洲狮，4个猎豹，1个老虎和2个豹猫。,疯牛病与动物TSE,牛对疯牛病感染因子高度敏感，1克BSE感染的牛脑组织就可通过消化道可感染实验用牛。 实验中BSE可经0.5克感染的牛脑通过喂养可传染给绵羊，但目前尚无证据证明在英国的羊中存在有BSE毒株。 猪经非肠道接种感染性牛脑匀浆

5、对BSE的敏感，但对大量口服BSE感染因子的脑组织则不敏感。 禽类对疯牛病感染因子不敏感。,疯牛病与实验动物TSE,慢性消耗性疾病（Chronic wasting disease, CWD）,骡鹿、白尾鹿、黑尾鹿和落基山麋鹿的可传播性海绵状脑病：局部地区感染率5 1967年首次报道，行为改变、慢性体重丧失直至导致死亡 发病局域局限：疾病仅仅出现在美国西部、加拿大有限的区域 传播方式：传播可以是横向的，或垂直传播，通过食物传播的可能性不大 无明确的证据证明CWD是由于接触其他形式的动物TSE而引起的,可传播性貂脑病（Transmissible mink encephalopathy，TME）,1

6、967年首次报道，但早在1947年在明尼苏达和威思康星的貂场中就有此病的发生 仅在养貂场出现暴发流行 ，在暴发流行期间在感染牧场上几乎所有成年貂患此疾病 污染有感染性因子的饲料是TME暴发的原因，其中羊瘙痒因子很可能是污染物 自然条件下TME存在垂直和水平传播现象还没有令人信服的证据,TSE脑组织具有感染性TSE感染因子具有“株”的现象TSE感染存在的明显的“种属屏障”,TSE为感染性疾病,病原学,Prion朊病毒（PrPSc）一种不含任何核酸成分的传染性蛋白粒子,PrPSc的一级结构与细胞膜蛋白PrPC完全一致 正常PrPC： 主要分布于神经细胞膜表面a-螺旋42%，b-片层3%，可溶，易消

7、化致病性PrPSc： a-螺旋30%, b-片层45-55%，不可溶，抗消化,PrPC,PrPSc,factors?,BSE,Normal,BSE,Normal,PK,- + - +,不溶于常规去污剂抵抗常规灭活方法抵抗蛋白酶消化,PrPSc蛋白的理化特性,263K 12 weeks X 38 000,139A 32 weeks X 38 000,ME7 32 weeks X 38 000,ImmunoGold-EM,形态（SAF in EM）,脑组织中Prion沉积（IHC）,人类TSE（Human TSEs）,Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)克雅氏病 Spor

8、adic (85-90%) 散发型 Familial (5-15%) 家族型 Iatrogenic (1%) 医源型 vCJD (more than 190 reported cases) 变异型 Gerstmann-Strussler-Scheinker Syndrome Kuru Fatal Insomnia Familial Sporadic,散发型CJD,大多数CJD病例呈散发性，无地理上的聚集性 病人之间无明显传播现象 发病率为12人/每百万人/每年 男女病人的比例与整个人口的性别比例一致 与社会经济状况无关。 平均发病年龄为65岁，在14-92岁之间 无明显的证据表明饮食（包括食脑

9、）、原先的手术、输血、职业以及动物接触有明显的致病危险,临床表现：进行性痴呆肌阵挛视觉或小脑障碍锥体/锥体外系功能异常无动性缄默 脑电图改变：60-80%的病例出现特征性的0.5-2 Hz的双相/三相周期性复合波 实验室检查：脑脊液 14-3-3蛋白病理学改变：海绵状变性淀粉样斑块神经元丢失星状胶质细胞增生病程：2年 大约一半的病人在出现症状后5个月内死亡。死亡最常见的直接原因是肺炎。,CJD,潜伏期长 发病后临床病程短 病死率100,14-3-3在克雅氏病中的诊断意义,为什么会出现在克雅氏病人的脑脊液中？,脑组织中所含有的14-3-3蛋白是所有其他组织中含量最髙的，大概占所有脑组织蛋白的1。

10、 有人认为在CJD患者的脑脊液中，是由于神经细胞进行性的丢失而导致14-3-3蛋白的渗漏。然而，并不是所有的14-3-3蛋白的异构体都在CJD患者的脑脊液中检测出来，因此又有人认为可能一些异构体会被阻止进入脑脊液。 脑脊液中14-3-3蛋白的升高可能不仅仅是因为蛋白的渗漏。,前提：排除其他疾病，对“possibility”患者诊断 敏感性： 90-97% 特异性： 87-100% 特点：诊断CJD的重要实验室指标,sCJD脑脊液中14-3-3蛋白的检测,14-3-3在克雅氏病诊断中的意义,脑脊液中14-3-3升高的原因及疾病,Herpes simplex and other viral enc

11、ephalitides Recent stroke Subarachnoid haemorrhage Hypoxic brain damage Metabolic encephalopathy after barbiturate intoxication Glioblastoma Carcinomatous meningigis from small-cell lung cancer Paraneoplastic encephalopathy Corticobasal degeneration,14-3-3在克雅氏病诊断中的意义,因为CJD病人的确诊只能依赖于死后脑组织的活检，所以14-3-3

12、蛋白作为一种相对特异的出现在CJD患者脑脊液中的蛋白，它的高阳性率使得将14-3-3蛋白作为诊断标志成为可能，而且通过对其他神经系统疾病的排除，使其成为一个重要的指标。,14-3-3在克雅氏病诊断中的意义,Comparison of the microscopic appearance of normal brain (left side) and CJD brain (right side),sCJD的影像学改变,CT对于诊断sCJD非常不敏感，但可以用来除外其他疾病。,PET和SPECT已经用于sCJD的诊断，其优越性是在CT和MRI之前能够发现片状或融合的代谢性变化或皮质灌注异常。,sC

13、JD的MRI所见sCJD病人MRI异常主要表现在基底节（壳核、尾状核头）高信号（与大脑皮质和丘脑比），其敏感性为67%，特异性为93%。,在长T2成像壳核和尾状核的变化通常是对称性的，纹状体变化有时呈不对称性。MRI的这些变化出现的时间可能比EEG的变化要早。壳核前半部可能比后半部高信号更为明显，推测可能是由于壳核后半部较薄所造成的部分性容积假象。,苍白球（2.5%）、丘脑（7.4%）和导水管周围灰质也可有高信号改变。大脑和小脑皮质偶见长T信号，但在FLAIR和DWI中更为明显 皮质改变可能出现在早期，但脑沟中的CSF可能造成部分容积效应而使信号变得模糊。晚期出现皮质萎缩，萎缩程度与病程相关。

14、 如不仔细辨认，80%以上的sCJD的基底节变化可能被忽略。,正常头颅MRI(T2像),左颞叶-外侧裂周围皮质深部高信号,双侧基底节异常信号更为明显,双额叶出现脑回样高信号,左小脑皮质、深部核团结构出现局灶性高信号,散发型CJD的诊断标准,确定诊断： 具有典型/标准的神经病理学改变； 免疫细胞化学和/或Western blot方法证实存在蛋白酶耐受性PrP；,散发型CJD的诊断标准,临床诊断：具有进行性痴呆，在病程中出现典型的EEG改变，和/或CSF中14-3-3蛋白阳性，临床病程短于2年，以及至少具有以下4种临床表现 中的2种：1肌阵挛2视觉或小脑障碍3锥体束/锥体外系功能异常4无动性缄默,

15、散发型CJD的诊断标准,似疑诊断：具有进行性痴呆，临床病程短于2年，以及至少具有上述4种临床表现中的2种。 以上诊断应同时排除其它痴呆相关疾病,传染性人类TSE医源性CJD,感染形式 病人数量 感染途径 平均潜伏期 临床表现趋实体的EEG 2 大脑内 18个月（16，22） 痴呆/小脑症状 神经手术 4 大脑内 20个月（15-28） 视觉/痴呆/小脑症状 角膜移植 3 视神经 18个月（16个月-30年） 痴呆/小脑症状 脑硬膜移植 83 大脑表面 6年（1.5-16） 小脑症状（视觉/痴呆） 促性腺激素 4 血源性 13年（12-16） 小脑症状 生长激素 98 血源性 12年（5-30）

16、 小脑症状,医源型CJD的诊断标准,（1）在散发型CJD的诊断基础上应满足以下条件之一： 接受人脑提取的垂体素治疗的病人出现进行性小脑综合征 确定的暴露危险，例如曾经接受过硬脑膜移植、角膜移植等手术 （2）分为确诊诊断、临床诊断和疑似诊断3种,家族遗传型CJD,家族遗传性CJD包括:家族性CJD吉斯特曼-施特劳斯综合征（Gertmann-Strausler- Scheinker,GSS）家族性致死性失眠症（Fatal familial isomnia，FFI） 确诊诊断或临床诊断CJD病人，具有本病特异的PrP基因突变，和/或一级亲属中具有确诊诊断或临床诊断CJD病例,家族遗传型CJD,为显性特征遗传 发病约占整个CJD病例的10-15% 目前发现有14个点突变和8个不同长度的八肽重复插入 最常见的疾病相关突变是第102位密码子（proleu）和第200位密码子（glnlys）突变,