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1、抗乙肝病毒新药 - 阿德福韦,解放军302医院 罗生强,乙肝概述 抗HBV药物的现状 介绍抗HBV新药阿德福韦(香港已上市),乙 肝 概 述,乙肝病毒,乙肝是一危害全球健康的问题,全世界有4亿慢性携带者 最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症 每年有一百万人死于HBV感染,是全球范围内第9位死因其中50-85%为中国人,世界其它地区,亚太地区75%,75%的长期慢性携带者来自亚太地区,HBV慢性携带者的地区分布情况,HBV慢性携带者（分布）百分率, 8% 高度分布区,亚太地区HBV感染的地区分布,慢性携带者 国家 百万（人）中国 120.0 印度 48.0 印尼 11.6 菲律宾 7.6
2、韩国 2.5 日本 1.3 香港 0.7 新加坡 0.03 澳洲 0.2 台湾 3.0,国人感染HBV起始于围产或幼龄期,幼龄感染 成年感染,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 20年 1992年美国FDA批准临床应用 HBV DNA持续阴转率37% HBeAg血清转换率33% HBsAg持续阴转率7.8% 长期随访提示 :肝硬化和肝癌发生率减少,拉米夫定,1998年底美国FDA批准拉米夫定临床应用 治疗后48 周HBV DNA 水平迅速下降、ALT复常率71% 1、2、3年的HBeAg转阴（或血清转换）率分别为18%（14%）、36%（22%）、42%（34%）,当前抗病毒治疗的缺憾,不
3、足三分之一获得持续应答,干扰素 拉米夫定 注射给药 需长期用药 不良反应较多见 最佳疗程不明 肝功失代偿者忌用 病毒耐药变异 免疫抑制者忌用 价格较贵,阿德福韦(ADV) (Adefovir dipivoxil) HepseraTM,阿德福韦双异戊酰氧甲酯(Adefovir dipivoxil, 简称ADV)是一种新的抗乙肝病毒(HBV)的药物。2002年9月经FDA批准在美国上市。ADV属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，其化学名是：9-2双三甲基乙酰氧甲氧基氧磷基甲氧基乙基腺嘌呤，分子式为C20H32N5O8P, 分子量为501.48，,化学结构图,抗病毒谱乙肝病毒(HBV) 鸭乙肝病毒(DHB
4、V) 美洲旱獭肝炎病毒(WHV) 拉米夫定出现耐受变异株的乙肝病毒 人类免疫缺陷病毒(HIV) 疱疹病毒,药理和毒理有效抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶，从而抑制HBV的复制。首要的毒性靶器官依次为肾、胃肠道，肝脏和淋巴增生组织(包括骨髓)。肾毒性是主要的剂量限制相关毒性。在遗传毒性方面与其他核苷类似物相似。,抗病毒作用机制 ADV经细胞内激酶磷酸化形成有活性的二磷酸盐。该活性代谢产物可竞争抑制HBV DNA多聚酶，从而抑制病毒复制。整合阿德福韦进入病毒DNA链，链合成随之终止。阿德福韦二磷酸盐在细胞内的半衰期大约为12-36h,临床药代动力学 ADV口服吸收迅速，最大峰浓度(Cmax) 平均值
5、：17.5-21.3ng/ml。 ADV 10mg的口服生物利用度估计为59% 中重度肝功能不全(child-pugh-turcotte: B,C级)的病人无需调整ADV的剂量。 肾功能不全(肌酐清除率10%。 ADV10mg组发生的严重不良反应和因此停药的发生率与安慰剂组相似。,耐药的出现: 96周时是2/124（1.6%）第38届欧洲肝病年会（EASL2003）报道:2例使用ADV治疗达96周的HBeAg阳性病人中发现了rtN236T突变，使多聚酶对ADV的敏感性下降。这种突变株对拉米夫定仍敏感。采用ADV治疗时耐药HBV株出现的机率较低、出现的时间较晚【48周时为0/629；96周时是2
6、/124（1.6%）】,注意事项 25%的病人停药后ALT升高超过正常上限值的10倍以上，大多在停药后12周内出现，治疗期间无HBeAg阴转。 治疗前肝功能表现为代偿性， ALT升高通常为自限性或通过其它对症治疗可以缓解，不会导致肝功能失代偿。 如果病人已有失代偿表现，则ALT升高可能导致临床恶化，甚至死亡。 ADV对肾脏有潜在的毒性。主要是血清肌酐(Cr)升高，血磷(P)降低应密切观察定期检测各项指标，及时发现异常，采取措施，缓解症状。,ADV10mg不足以抑制HIV RNA，可能在治疗慢 乙肝的同时，出现HIV耐药性。 女性，肥胖和长期应用核苷类药物可因出现高乳酸血症和严重的肝肿大伴脂肪变
7、性导致死亡的报告。 慎用影响肾功能的药物。 妊娠、产后病人慎用。病人若服用ADV，建议放弃母乳喂养。 老年病人慎用（特别是因肾功能降低或合并心血 管疾病而用药的）,对肾功能损害的病人用药剂量调整如下：,临床试验,：P0.001; :P0.05,治疗HBeAg (+)慢乙肝515例48周,治疗48周后，有381例患者的HBV -DNA仍为阳性，未发现有意义的基因突变。药物不良事件主要有头痛、无力、腹痛、流感样症状、背痛、恶心、腹泻、消化不良、气胀、厌食、眩晕、咽痛、咳嗽等10mg 组与安慰剂组不良事件的发生率相似、而30 mg 组不良事件的发生率高于前两组，并且有较多的患者出现血清肌酐水平升高,
8、：P0.001; :P=0.01,2治疗HBeAg (-)慢乙肝185例48周,未发现有意义的基因突变。本研究未发现肾 功能指标的改变。治疗结束后HBV再度复制和ALT再度升高，所以需要更长期有效的抗病毒治疗。不出现耐药性是长期疗效的关键，目前ADV治疗中未见耐药性产生，最长观察期已有136周。,ADV治疗拉米夫定耐药的慢乙肝把拉米夫定耐药的病人分成三组（LAM，LAMADV，ADV）治疗。ADV两组均出现明显的DNA下降(p0.001)，ALT复常率明显高于单用拉米夫定组(p0.005)。在48周时，拉米夫定组未出现eAg和eAb的转换，而合用组和单用ADV组eAg阴转率分别为17%和16%
9、，eAb阳性者为6%和11%。,治疗对拉米夫定耐药，YMDD变异的失代偿性肝硬化40例LAMADV治疗，其中1例因肝衰竭，2例因肌酐清除率下降而停药，其余病人均完成52周的治疗， 90%的病人DNA105拷贝/ml或比基线时DNA下降2log10拷贝/ml， ALT复常率53% ， HBeAg阴转率30% ，HBeAb阳转率 4%,阿 德 福 韦 的 总 结,10mg 1/日. 长期服用具有良好的安全性和耐受性 对不同类型病人均有效HBeAg+ 和 HBeAgHBV 基因型(A-H)代偿性和失代偿性肝病肝移植后HBV拉米夫定耐药株 不易发生HBV的耐药变异96周后1.6%（2/124）发现 rtN236T 变异 潜在的肾毒性,应密切观察血清肌酐(Cr) ，血磷(P),谢谢,
