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1、第二十六章 血液系统药 第一节 抗贫血药,铁 制 剂 药理作用 构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶系如过氧化酶、细胞 色素c等的必需元素 体内过程吸收 Fe3+需还原成Fe2+方可被肠道吸收 影响因素：胃酸、维生素c、果糖、半胱氨酸 促进高磷、高钙、鞣酸、四环素 妨碍转运、分布、贮存：铁进入体内后与各种转运铁的蛋白结合转运贮存,临床应用缺铁性贫血 如慢性失血性贫血； 营养不良、妊娠、儿 童发育期引起的缺铁性贫血,不良反应1. 胃肠道反应；便秘、黑粪2. 慢性铁中毒,常用制剂硫酸亚铁 为Fe2+，吸收良好枸橼酸铁铵 为Fe3+，吸收差富马酸亚铁 为Fe2+，含铁高益补力-500 为特殊复合制剂，可控
2、制硫酸亚铁的释放山梨醇铁 注射用铁剂,叶 酸 类 folic acid 药理作用 参与氨基酸和核酸合成叶酸缺乏 巨幼红细胞性贫血四氢叶酸 N5,10-甲烯四氢叶酸二氢叶酸,丝氨酸转羟甲基酶,二氢叶酸还原酶,dTMP合成酶,dUMP,dTMP,体内过程给药途径 口服吸收 在空肠主动转运吸收排泄 肾（大部分），胆汁（少部分）临床应用巨幼红细胞性贫血,维生素 B12 vitamin B12存在形式：氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺素，5-脱氧腺苷胺素药理作用细胞分裂和神经组织髓鞘完整必需物质N5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸同型半胱氨酸 蛋氨酸,蛋氨酸合成酶,甲钴胺素,L-甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA,L-甲
3、基丙二酰CoA变位酶,5-脱氧腺苷胺素,A,B,体内过程给药途径 口服或注射吸收 与胃粘膜分泌的“内因子”结合后在空肠吸收转运 与转钴胺素II结合 排泄 粪便临床应用恶性贫血巨幼红细胞性贫血不良反应偶见过敏反应,维生素B12,第三节 抗凝血药,抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。, 纤维蛋白原 凝血酶原 组织凝血激素 Ca2+ 前加速素 前转变素 抗血友病因子 血浆凝血激酶 Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质 接触因子 纤维蛋白稳定因子,凝血因子,蛋白质有限水解“瀑布”样的反应链,凝血过程,血液凝固过
4、程示意图, a凝血酶原 凝血酶纤维蛋白原 纤维蛋白,凝血过程：三阶段,抗凝血药 一、凝血酶间接抑制药 肝 素 heparin,肝素：硫酸化的多糖（黏多糖硫酸酯）混合物，平均分子量为12kD（5-30KD) 药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏,药理作用 增强抗凝血酶III(AT-III)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用在体内、体外均有强大抗凝作用,肝 素,+,ATIII,肝素ATIII复合物,+,IIa,肝素ATIII-IIa复合物,抗凝血III（AT-III）含有精氨酸残基，能结合以丝氨酸为活性因子的凝血因子并使之失活,AT III主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和
5、纤溶酶等,肝素与AT 所含的赖氨酸结合后引起AT 构象改变，使AT 所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。肝素可加速AT III的灭活过程千倍以上一旦肝素-AT 凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT 结合而被反复利用。AT -凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。分子越长则酶抑制作用越大。,药理作用 1. 增强抗凝血酶III（ATIII）与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用 2. 促进血管内皮细胞释放纤溶酶原激活剂（t-PA）产生抗血栓作用t-PA：可激活纤溶系统 3. 降血脂作用，使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL(
6、 抗动脉硬化）,体内过程给药途径 静脉给药血浆蛋白结合率 80代谢 肝脏，经肝素酶分解t1/2 个体差异大，因剂量而异100u 1h400u 2.5h 800u 5h排泄 肾,临床应用 血栓栓塞性疾病 快速抗凝治疗2. 弥散性血管内凝血（DIC) ：早期应用，纤亢期禁用 3.心血管手术、心导管检查、血液透析及建立体外循环时预防血栓形成 4.缺血性心肌病 不稳定型心绞痛,静脉血栓、肺拴塞、外周动脉血栓,不良反应 1.自发性出血：淤点淤斑、呕血、便血、喀血、血尿、颅内出血轻度：停药即可重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白（50mg/次） 2. 血小板减少症（5%-6%） 与免疫反应有关 3. 孕妇早产、
7、胎儿死亡长期脱发骨质疏松和自发性骨折其他： 过敏皮疹和发热等,弥散性血管内凝血（,DIC） 是一类获得性的疾病，发生在许多疾病的病理过程中。由于小血管发生凝血，形成广泛的微血栓，大量的凝血因子被消耗，并继发激活纤维蛋白溶解，因而引起严重的广泛的全身性出血。 临床表现：可有出血、休克、器官损害、溶血等一系列的主要表现，病势凶险，死亡率高。 病因：以感染为常见，约占发病总数的1/3以上，其次为恶性肿瘤（包括急性早幼粒细胞白血病在内）， 广泛的外科手术、组织损伤、产科意外、体外循环等也都是DIC发生的常见病因。,禁忌症,出血体质、血友病、脑出血史、恶性高血压DIC纤亢期、胃溃疡、亚心 严重肝、肾功能
8、不全 孕妇、产妇 近期外伤、手术,低 分 子 量 肝 素 LMWH,分子量： 7 kD 来源：普通肝素分离或降解后分离得到 特点（与普通肝素相比）：1. 出血危险减少 对抗Xa/IIa活性比值增强2. 不易引起血小板减少 对PF4的抑制作用减少3.抗凝血作用强4.生物利用度高，作用时间长,伊 诺 肝 素 enoxaparin药理作用强大而持久的抗血栓作用体内过程给药途径 皮下注射达峰时间 3h临床应用1. 深部静脉血栓2. 血液透析时抗凝不良反应出血；偶见血小板减少,肝素与LMWH得比较 P216,二、香豆素类（维生素K拮抗药）,口服抗凝药基本结构：4-羟基香豆素,双香豆素华法林（苄丙酮香豆素
9、）醋硝香豆素（新抗凝）,药理作用体内抗凝作用 无体外抗凝作用机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II, VII, IX, X凝血酶前体 凝血酶氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,香豆素类,（）,抑制维生素K由环氧化还原酶的作用，从而阻止维生素K的反复利用，使含有谷氨酸残基的凝血因子、无法羧化而停留于无凝血活性的前体阶段,只能体内抗凝，体外抗凝无效对已形成的凝血因子无抑制作用，故抗凝作用出现时间较慢，需812小时后发挥作用，13天达到高峰停药后凝血因子恢复需一定时间，故抗凝作用尚可维持数天 维生素K可逆转其作用,特点：,口服吸收完全与血浆蛋白结合率为90%99%t
10、1/2为1060小时主要在肝及肾中代谢,体内过程,临床应用,血栓栓塞性疾病 主要用于防止血栓形成与发展 2. 心肌梗塞辅助用药 3.心血管手术、风湿性心脏病、髋关节固定术等术后预防血栓形成 4.缺血性心肌病 不稳定型心绞痛,基本与肝素同，可防止血栓形成与发展,华法林,体内过程给药途径 口服且吸收完全血浆蛋白结合率 97达峰时间 0.5-4h代谢 肝脏t1/2 42-54h排泄 肾临床应用1. 心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术2. 防止髋关节手术静脉血栓3. 预防复发性血栓栓塞,华法林,不良反应出血 严重时应停药，并给予维生素K， 输新鲜血肝脏损害、致畸形 药物相互作用1. 体内维生
11、素K含量降低，本药作用增强2. 血小板抑制药可与本类药发生协同作用3. 水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度）4. 水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药作用增强（抑制肝药酶）5. 苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）,水蛭唾液中的抗凝成分强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性基因重组水蛭素(rhirudin)作用与天然水蛭素相同.,水 蛭 素 (hirudin),第四节 抗血小板药 Antiplatelet Drugs 一、抑制血小板代谢酶的药物（一）环氧化酶抑制药 阿 司 匹 林 aspirim 药理作用抑制血小板功能
12、 减少血栓素A2（TXA2）的生成花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）,阿司匹林,磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫（潘生丁） dipyridamole 药理作用抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药机制：1. 增加血小板内cAMP浓度2. 增加PGI2活性3. 抑制腺苷再摄取4. 轻度抑制血小板环氧化酶,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),双嘧达莫,临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用不良反应1
13、. 胃肠道反应2. 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等3. 诱发心绞痛,第五节 纤维蛋白溶解药 Fibrinolysin,使纤溶酶原断裂成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药主要用于治疗急性血栓栓塞性疾病对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用,纤溶酶原 纤溶酶纤维蛋白 溶解产物,纤溶酶原激活物（t-PA）,（）,纤溶系统的激活与抑制示意图,目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血。组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(cu-PA)有一定程度的特异性，但人体应用仍有出血并发症，半衰期又短。为加强特异性以减少出血并发症，并延长半衰期，采用生物工程学方法研制开发高效而特异的新纤溶药的工作正在进行。,
