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1、Antibacterials and Antifungal Agents,抗菌药和抗真菌药,学习要求,掌握： 磺胺类药物的发现发展、作用机理及其在药物发展中的意义，磺胺类主要药物磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶的结构、理化性质和作用机理； 四类喹诺酮类抗菌药物基本结构、代表药物、作用特点。重点药物的结构式、理化性质及相关的合成方法； 合成抗结核重点药物异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇的结构、理化性质和作用机理。 熟悉： 喹诺酮类抗菌药物分类方法、发展过程；抗真菌药物的分类及代表药物；各类抗结核药物的代表药物，抗结核抗生素代表药物链霉素、利福平的结构特点、作用机理,第一节 磺胺类抗菌药 第二节 喹诺
2、酮类类抗菌药 第三节 其他抗菌药(自学) 第四节 抗结核药 第五节 抗真菌药,本章主要内容,1、合成抗菌药,喹诺酮类抗菌药,噁唑烷酮类抗菌药,磺胺类抗菌药,抗真菌药,抗病毒药,抗艾滋病药,抗菌药物分类,杀菌剂(bactericide),抑菌剂(bacteriostatic),一大类可杀灭或抑制病原微生物的药物,2、抗生素,-内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,-内酰胺酶抑制剂,氨基糖苷类,大环内酯类,四环素类,其它类别,第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂 （Sulfonamides and Antibacterial Synergists）,第一节 磺胺类抗菌药, Sulfonamides, Sulf
3、a Drugs具有对-氨基苯磺酰胺结构；, 全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及抗菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药物在医疗上长期以来保留一定地位,也是药物化学史上一个重要的里程碑。, 抑制细菌繁殖，对多种球菌及某些杆菌有抑制作用；可用于治疗脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，肠道及其他细菌性感染。,P-78,一、发展简史,(1) 1908年德国化学家Gelmo合成，偶氮染料的中间体,(2) 1932年德国人Fritz Mietzsch和Josef Klarer首先合成了红色的磺胺偶氮染料，即2,4-二氨基偶
4、氮苯-4-磺酰胺，盐酸盐为百浪多息。,(3) Domagk发现可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起的败血症。为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得较好治疗效果。,磺胺米柯定,P-78,（4）1935年百浪多息这种新药被世人知晓。 Domagk的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染而得了严重的败血症。在采用多种方法治疗无效后， Domagk在绝望中对她注射了大剂量的百浪多息，她很快就恢复了健康。, 百浪多息挽救了美国总统的儿子小FD罗斯福，当时这位病人也是因为感染而生命垂危。, 英国首相温斯顿邱吉尔（肺炎）也是
5、因为受到百浪多息的治疗而恢复健康的。,1935年，Domagk公开了发表百浪多息的抗菌作用 1939年，光荣获得了诺贝尔医学奖,Domagk,（5）当时曾认为偶氮基是抑菌的有效基团,于是合成了一系列偶氮化合物。后来发现：,a: 仅具有磺酰氨基的偶氮染料才具有抑制链球菌的作用,由此动摇了偶氮基团为生效基团的说法;,b: Prontosil在体外无抑菌作用，在体内经代谢后分解为乙酰氨基苯磺酰胺才具有抑菌作用；,d: 从服用Prontosil患者的尿液中分离出对乙酰氨基苯磺酰胺。,（6）至1946年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有20余种在临床上使用。,有效预防和治疗流行性脑炎,明确了磺胺
6、类抗菌药的作用机理竞争性拮抗PABA,P-78,磺胺醋酰,磺胺嘧啶,磺胺噻唑,（7）20世纪40年代初期，penicillin开始用于临床，使该类药物的发展受挫。但是，penicillin的过敏反应、耐药性以及化学稳定性等问题导致该类药物又得以发展。,长效磺胺磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine, SMP）,（8）在寻找抗疟药物中发现TMP对G+和G-具有广泛抑制作用可逆性抑制二氢叶酸还原酶。,磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明显增强抗菌作用，并减少耐药性。（复方新诺明的诞生）,P-78、79,磺胺甲噁唑：甲氧苄啶=5:1, 磺胺类药物能与PABA 产生
7、竞争性拮抗,干扰细菌的正常生长;, 60年代确证了二氢叶酸的结构,并发现PABA为其结构中的一部分;, 后来证明PABA是微生物合成二氢叶酸的重要原料；,P-80,二氢喋啶焦磷酸酯,PABA,谷氨酸,二氢叶酸还原酶,对氨基苯甲酰谷氨酸,二氢叶酸,四氢叶酸,叶酸辅酶F,前体,蛋白质,+,+,提供一碳单位,外源性二氢叶酸 （人及其他动物）,叶酸还原酶,磺胺类药物,磺胺增效剂,嘌呤嘧啶,P-80,+,（微生物）,二氢蝶酸合成酶,Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。,代谢拮抗(Metabolic Antagonism)：设计与生物体
8、内基本代谢物的结构相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成，形成伪生物大分子，导致致死合成(Lethal Synthesis)，从而影响细胞的生长。,P-80,二、基本结构、命名和分类,R2多为杂环取代，此时作用增强,4位上的氨基为抗菌活性必需基团,只有一个结构例外，即 磺胺米隆Sulfamylon,基本结构：,命名: 1、以对氨基苯磺酰胺为母体，磺酰胺基氮原子上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为N1和N4取代基；,4-氨基-N1-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺 磺胺甲噁唑,磺胺甲嘧啶（Sulfamethazine，1940）,2-(对-氨基苯磺酰胺
9、基)-4-甲基嘧啶,2、以杂环为母体，如果N1上带有杂环时，并标明对-氨基苯磺酰胺基在杂环上的位置,分类:,局部感染用药,肠道感染用药,其醋酸盐或盐酸盐,常用于局部创伤和烧伤感染,在肠道内能保持较高血药浓度而产生抗菌作用,柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine，SASP）,全身感染用药,短效, t1/224h,磺胺异噁唑（菌得清，Sufisoxazole）,磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SMZ）,磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine）,抗菌谱（Antibacterial Spectrum）,尽管磺胺类对广泛的G+和G-有作用,但近年来耐药菌株(大多数脑膜炎球菌
10、,志贺菌,大肠杆菌)已很普遍,故不再选用这些感染的治疗,仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染,诺卡菌病,对青霉素过敏的患者,预防链球菌感染及风湿热复发。,三、抗菌谱以及抗菌特点,抗菌特点,1. 为慢效抑制剂,2. 必须足量足程，首次加倍,3. 易受脓液坏死组织或普鲁卡因代谢产物PABA的影响，使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓，且不应与普鲁卡因合用,4. 哺乳动物可利用外原性叶酸，故对其毒性小,最早在研究抗疟药的过程中找到甲氧苄啶,其对G+和G-有广泛而较强的抑制作用,与磺胺类药物合用,可增强其抑菌作用.,四、抗菌增效剂,与抗菌药物配伍使用能增强抗菌疗效的化合物,P-79,近年来，大多数磺胺类
11、抗菌药物已不再使用，目前临床上仍在使用的药物主要有： 磺胺乙酰钠(SA-Na)，用于眼部感染的治疗； 磺胺嘧啶(SD)，对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌等感染的疗效较好； 磺胺甲噁唑(SMZ)，与抗菌增效剂（甲氧苄啶等）配伍，用于多种细菌感染的治疗;作为利尿药及合成降糖药物的应用则更广泛。,典型药物,1、磺胺嘧啶 sulfadiazine,化学名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide,分子中具有芳伯氨基，可以发生重氮化偶合反应； 本品钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀； 与硝酸银溶液则生成磺胺
12、嘧啶银，具有抗菌作用和收敛作用，临床上用于治疗烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用。,理化性质,2、磺胺甲噁唑(SMZ),化学名：N1-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺, 商品名新诺明,主要临床用途:尿道感染，外伤及软组织感染，呼吸道感染。,用药注意事项:乙酰化率较高，且水溶性很低，易引起血尿、闭尿等，应与碳酸氢钠同服，多饮水；对本类药物过敏者禁用，肝、肾功能不全者慎用。,作用特点:排泄较慢,一次给药后有效浓度可维持16h；与TMP合用制成复方新诺明,其抗菌作用更强,目前临床应用较广。,P-81,P-81,对乙酰氨基苯磺酰氯,3、甲氧苄啶 (trimethoprim),化学
13、名： 5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺，别名甲氧苄氨嘧啶。,白色或类白色粉末，无臭，味苦；在水中几乎不溶，乙醇或丙酮中微溶，冰醋酸中易溶；pKa为7.2。 通过可逆性抑制二氢叶酸还原酶，影响辅酶F的合成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受抑制。,抗菌增效剂 TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用； 丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度与-内酰胺类抗生素合用有增效作用； 克拉维酸:-内酰胺类抗生素增效剂。,Trimethoprim的合成,第二节、喹诺酮类抗菌药 Antimicrobial Quinolone,喹诺酮类(Qui
14、nolones)抗菌药是仅次于内-内酰胺类抗生素的抗菌药物，是指吡啶酮酸(Pyridone-carboxylic Acids)并苯、吡啶或嘧啶等芳香环组成的化合物及其衍生物的简称。,第二节 喹诺酮类抗菌药,P-69,喹啉羧酸类:X=C,Y=C,Z=C,如双氟沙星,多氟沙星,洛美沙星等;,1、从结构上，可以分为,萘啶酸类:X=C,Y=C,Z=N,如萘啶酸,依诺沙星;,噌啉羧酸类:X=N,Y=C,Z=C,仅有西诺沙星;,吡啶并嘧啶羧酸类:X=C,Y=N,Z=N,如吡咯酸,吡哌酸;,P-69,氯喹,萘啶酸,美国Sterling Winthrop研究所的Lesher等人于1962年发现第一个喹诺酮类抗
15、菌药萘啶酸,一、发展简史,P-70,从抗菌活性和进程，喹诺酮类药物可以分为四代。,1)、19621969年第一代，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌几乎无作用。主要通过结构改变来扩大抗菌谱，提高生物利用度和分布性能等,萘啶酸,吡咯米酸,奥索利酸,P-70,该类药物易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用大，现已少用。,2)、19701977年第二代：主要通过结构改造，调整药物的油/水分配系数，从而改善其在体内的转运、分布及抗菌活性。 抗菌活性增强，可抗革兰氏阳性菌，对绿脓杆菌有效。临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染。,P-70,7位引入哌嗪基团，增加药物的碱性和水溶性,3)、19781996年第三代，在6位引入氟原子，1位、5位、8位上的取代基改变及7位多为哌嗪或其类似物及衍生物。以诺氟沙星的问世为起点，先后开发了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物。,抗菌活性明显增强；,特点：,抗菌谱广：革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体、军团菌和分支杆菌等。,P-70,喹啉系列第三代喹诺酮类抗菌药物,诺氟沙星 norfloxacin,环丙沙星 ciprofloxacin,培氟沙星 pefloxacin,P-70,8位取代的第三代喹诺酮类抗菌药物,洛美沙星 lomefloxacin,弗洛沙星fleroxacin,
