卒中防治理念十年变迁-再谈规范化治疗

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1、卒中防治理念十年变迁 -再谈缺血性卒中他汀治疗,十年前的卒中二级预防,观念,缺乏足够重视,技术,缺乏完善的策略，常用中药、活血化瘀、定期输液等,十年间，他汀治疗卒中观念的重要转变,卒中二级预防形势严峻 治疗指南不断更新,2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010,2003 EUSI 欧洲卒中指南,2006 AHA/ASA 美国卒中指南,2008 ESO 欧洲卒中指南,2008 AHA/ASA 美国卒中指南,2009卒中抗血小板中国专家共识,2010中国卒中二级预防指南,new,2005 中国脑血管病防治指南,今天的卒中二级预防,Step 1,所有非心源性缺血

2、性卒中：-以他汀为基础的ASA策略,有条件的做血管学检查寻找动粥证据： -强化治疗策略,有能力进行卒中分型者：-个性化治疗策略,Step 2,Step 3,完善的二级预防策略“三步走”策略,“三步走”第一步：,2008 ESC指南和2011ESC/EAC指南均强调： 非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,2008 ESC卒中防治指南,2011 ESC/EAC血脂指南,非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 European Heart Journal (2011) 32, 17691818,I, A,动脉粥样硬化在卒中发病中发挥重要作用,Li

3、bby P. Circulation. 2001;104:365-372;Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,单核细胞,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,平滑肌细胞,CRP,斑块不稳定 和血栓形成,斑块形成,炎症/氧化,内皮功能受损,LDL-C 升高,斑块形成及破裂,事件,卒中/TIA,心绞痛/MI,外周动脉疾病,稳定和不稳定斑块引起卒中的机制,厚纤维帽， 小脂质核，,动脉粥样 硬化斑块,斑块变大,堵塞血管,薄纤维帽， 大脂质核,动脉粥样 硬化斑块,血栓形成,原位 血栓栓塞,栓子脱落 堵塞远端,研究显示， 即使小血管性卒中很多也与动粥

4、病变有关,一项尸检研究：对10个患者主要涉及内囊的11个梗塞灶进行病理切片学检查。并对受影响的穿支动脉跟踪解剖,9 例 穿 支 动 脉 梗 塞,2例动粥斑块合并血栓,4例动脉斑块引起狭窄,1例载体动脉动粥病变堵塞穿支动脉口,1例纤维玻璃样变,2例由栓子栓塞所致,1例梗阻性质不确定,Fisher CM. Arch Neurol. 1979;36(2):65-73,针对非心源性卒中二级预防的核心: 管理斑块 & 预防血栓,预防血栓， 阿司匹林应用广泛,管理斑块， 他汀备受关注,他汀作为抗动粥治疗的基石， 近十几年来广泛用于冠心病防治,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿

5、病，高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2005 TNT IDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2008,JUPITER,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,2009,ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003

6、ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,对他汀研究的Meta分析： 他汀用于冠心病患者显著降低卒中风险,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,PROSPER,HPS,GREACE,MIRACL,GISSI,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,Post-CABG,CARE,WOSCOPS,4S,SMALL TRIALS,汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85),试验,1.0,他汀更好,对照更好,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-29

7、09.,26项实验，包括90,000病人的荟萃分析,21% P0.0001,他汀用于卒中二级预防能否获益？,指南推荐他汀的循证基础： SPARCL及其亚组分析,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰剂,540个主要终点事件 平均随访5年,入选患者(n=4732),全球200多个中心 6个月内发生过卒中或TIA（除外心源性） 无CHD史 LDL-C100mg/dl且190mg/dl,SPARCL：首次专门针对 有卒中/TIA但无冠心病人群评估他汀疗效,双盲阶段,主要终点：致死或非致死卒中,The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-3

8、95,SPARCL：阿托伐他汀使卒中患者 心脑血管事件风险显著降低,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,卒中,卒中/TIA,主要冠脉事件,16%,P=0.03,23%,P40% 立普妥稳定逆转斑块所需耐受剂量百分比最低,稳定逆转斑块立普妥治疗窗最宽 仅的耐受剂量即可实现 更安全,返回,仅供内部交流,立普妥 vs 瑞舒伐他汀 -更优越的安全性,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,立普妥,严重不良事件报告/百万处方,140,Circulation. 2005;111:3051-3057,严重不

9、良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者住院治疗的事件。,2003-2004年他汀 安全性报告： 美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见,Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464,分子结构中的磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关 瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍,不同他汀对肾脏影响的差异机制不清,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S1

10、80.,GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用,不需调整,洛伐他汀,中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究,不需调整,氟伐他汀,不需调整,不需调整,不需调整,普伐他汀,严重肾病患者初始剂量5mg/d,不需调整,辛伐他汀,GFR 30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d,不需调整,瑞舒伐他汀,不需调整,3090,不需调整,根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2),不需调整,阿托伐他汀,15,30,遵循指南：CKD患者他汀治疗 剂量调整建议,临床实践中尽早发现合并CKD的患者 随着他汀已经成为CHD患者的常规治疗

11、，临床实践中建议合理、审慎的选择他汀，特别是： ACS-PCI患者接受大剂量他汀治疗； 稳定型冠心病患者需要长期他汀治疗，特别是老龄、合并CKD、糖尿病时；,启示,他汀的肾脏安全性：结论和启示,三步走第二步,积极寻找动粥证据给予强化治疗,临床中，应积极寻找斑块证据 有动粥证据者给予足够强化的治疗,寻找斑块证据，应完善血管学检查,Duplex TCD CTA,MRA DSA ,颈 动 脉,ASAP (2001)ATROCAP (2002)ARBITER (2002),冠状动脉,GAIN (2001)ESTABLISH (2004)REVERSAL (2004) TWINS (2009),既往积累众多立普妥 稳定/逆转冠状动脉和颈动脉斑块证据,