急性淋巴细胞白血病

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1、,急性淋巴细胞白血病 acute lymphocytic/lymphoblastic leukemia ALL 石家庄平安医院血液科八病区主任 李建英,2,白血病是因造血干/祖细胞于分化过程的不同阶段发生分化阻滞、凋亡障碍和恶性增殖而引起的一组异质性的造血系统恶性病。 急性淋巴细胞白血病是小儿时期最常见的类型，占儿童急性白血病的80%发病率高峰在3岁至7岁之间，男孩发病率略高于女孩，二者的比例约为.。 ALL也可发生于成年人，占所有成年人白血病的20%,3,病因病理,4,1、放射 放射导致白血病的作用已经肯定，且与受照剂量（100cGy）、次数（累积剂量）有关。日本原子弹爆炸幸存者中急性白血病

2、发病率增加近20倍，发病率高峰在放射接触后6到7年。强直性脊柱炎（过去采用放射治疗）和放射工作者的白血病发生率也相对较高。放射诱发的白血病一般以急、慢性髓系白血病（acute、chronic myeloid leukemia,AML、CML）为主，次为ALL，慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia,CLL）少见。,5,2、病毒 病毒引起人类白血病尚没有直接证据。然而间接发现Burkitt淋巴瘤和成人T细胞白血病/淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lympho ma,ATL）的发生有病毒受累。已证实Burkitt淋巴瘤细胞中有含Epstei

3、n-Barr(EB)病毒（疱疹家族DNA病毒）的基因组插入，说明EB病毒是本病的致病原，不过淋巴瘤的发生更可能是一个多步骤过程。,6,3、化学物质 多种化学物质可导致细胞染色体损伤和造血干细胞突变。苯和甲苯是被广泛承认的白血病致病原因，患者多在接触这类物质1至5年后发病，且发病前常有一段骨髓增生不良和全血细胞减少的病史。 药物可引起继发性治疗相关性AL，患者发病前也常先有一段骨髓增生异常综合征的经历。其中有烷化剂如环磷酰胺、鬼臼毒素，偶尔还有蒽环类药，其他药物还有保泰松、氯霉素、亚硝基脲等。,7,4、遗传易感性 某些少见的先天性染色体异常患者继发急性白血病的危险明显增加。Down综合征（先天愚

4、型）患儿AML或ALL发病率是常人的20倍。此外，急性白血病患者同胞的白血病发病率比无关人群高4至5倍；单卵孪生子中一人发生白血病，另一人也有20%的可能也在一年内患病。,8,5、血液病 某些血液病最终可能发展为急性白血病。如80%以上的CML最终会急变，其他还有MDS、骨髓增殖性疾病、骨髓瘤、淋巴瘤等，最后都可能演变为急性白血病。,9,临床表现,10,1、贫血,常较早出现并逐渐加重。表现苍白、无力、头晕、心悸、厌食和浮肿等。患者的贫血程度与出血量往往不成比例。,11,2、出血,常见出血有皮肤出血点、紫斑、鼻衄、牙龈和口腔黏膜出血，月经增多等；严重时可出现血尿、消化道出血（呕血、便血），视网膜

5、出血可致视力障碍，甚者可发生颅内出血，常危及生命。,12,3、发热和感染,一半以上患者由发热起病，可为低热或高热。感染可发生在体内任何部位，上呼吸道及肺部感染、肛周感染和胃肠炎较常见。某些发热可无明显感染灶（尤其中性粒细胞0.2109 /L时），但不能排除感染；相反，体温38.5 ，化疗开始后自动热退的病人，说明发热与白血病本身有关（肿瘤热）。当然临床也不乏见肿瘤热与感染并存的情况。,13,4.浸润表现,(1)骨和关节疼痛 骨和骨膜的白血病浸润引起骨痛（儿童比成人、ALL比AML多见），可为肢体或背部的弥漫性疼痛，亦可局限于关节痛，常导致行动困难，并易误诊为骨髓炎或风湿病。逾1/3患者有胸骨压

6、痛，此征有助于本病诊断。有少数骨剧痛是由骨髓坏死引起。 (2)肝脾和淋巴结肿大 以轻、中度肝脾肿大为多见，一般不超过肋下4至6cm。ALL比AML肝脾肿大的发生率较高，肿大程度也更明显。淋巴结肿大ALL也比AML多见，可累及浅表或深部如纵隔、肠系膜、腹膜后等淋巴结，但肿大程度一般较轻，直径通常3.0cm。肝脾淋巴结肿大般在T-ALL、B-ALL更为明显。,14,(3)中枢神经系统白血病（CNSL） CNSL常出现在ALL缓解期，初诊患者相对少见。浸润部位多发生在蛛网膜、硬脑膜，其次为脑实质、脉络膜或颅神经。重症者有头痛、呕吐、项强、视乳头水肿，甚至抽搐、昏迷等颅内压增高的典型表现。类似颅内出血

7、；轻者仅诉轻微头痛、头晕。颅神经（第VI、VII对颅神经为主）受累可出现视力障碍和面瘫等。 (4)其他组织和器官浸润 ALL皮肤浸润比AML少见，但睾丸浸润较多见，睾丸白血病也常出现在缓解期ALL，表现为单或双侧睾丸的无痛性肿大，质地坚持硬无触痛，是仅次于CNSL的白血病髓外复发根源。白血病浸润还可累及肺、胸膜、肾、消化道、心、脑、子宫、卵巢、乳房、腮腺和眼部等各种组织和器官，并表现相应脏器的功能障碍，但也可无症状表现。,15,实验室检查,16,1.血象,红细胞和血红蛋白减低比急性粒细胞白血病轻，幼红细胞罕见。白细胞计数多数病例增高可达(100.0300.0)109/L以上，但也有正常或减少者

8、。外周血以原始淋巴细胞和幼稚淋巴细胞为主，可占10%90%，大多数病人血小板减少至50109/L以下,17,2.骨髓象,骨髓增生极度或明显活跃，以原始淋巴细胞和幼稚淋巴细胞为主，可占50%90%伴有形态异常，如胞核形态不规则，可有凹陷、切迹、折叠及裂痕，核染色质呈泥浆状或咖啡色颗粒状，核仁大，胞浆内有空泡，成熟淋巴细胞少见。粒细胞系统、红细胞系统增生受抑。巨核细胞系统显著减少或不见。,18,3.细胞化学染色,POX染色：各阶段淋巴细胞均阴性，部分病人成熟中性粒细胞内该酶积分明显增高。 PAS反应：约20%80%的原淋巴细胞呈阳性反应，显红色颗粒状、块状或呈环形排列。 NAP、SB和NSE染色：

9、各阶段淋巴细胞均阴性,19,鉴别诊断,对于不典型病例应与下列疾病鉴别：,20,1.再生障性贫血,出血、贫血、发热和全血减少与白细胞减少的ALL相似。但肝、脾和淋巴结不肿大，骨髓中无幼稚细胞增多。,21,2.恶性肿瘤骨转移,如神经母细胞瘤，可出现全血减少，并可有突眼，外周血出现特殊细胞。但骨髓检查，瘤细胞多成堆或呈菊团状排列，且多可找到原发瘤。,22,3.风湿与类风湿关节炎,发热、关节痛、贫血、白细胞增高等与ALL类似，但肝、脾、淋巴结多不肿大，行骨髓检查则不难区别。,23,4.传染性单核细胞增多症,肝脾、淋巴结肿大，白细胞增多并出现异型淋巴细胞，有时易与ALL混淆。但多无血小板减少，骨髓检查无

10、原幼淋巴细胞增多，嗜异凝集反应阳性。,24,5.传染性淋巴细胞增多症,虽有白细胞总数增多，淋巴细胞增高，但皆为成熟的小淋巴细胞，且无贫血和血小板减少，骨髓检查不难鉴别。,25,分型,26,1、法美英协作组关于ALL的 形态学分型,法国、美国、英国（FAB）协作组于1976年用Romonowsky染色观察血片及骨髓涂片，根据细胞大小、核浆比例、核仁大小及数量、细胞胞浆嗜碱程度等，辅以细胞化学染色对ALL各亚型细胞特征归纳如下表：,27,L1 ：原幼淋巴细胞以小细胞为主，大细胞25%,核圆形，偶有凹陷与折叠，核染色质粗，结构较一致，核仁少而小，不清楚，胞质少，轻或中度嗜碱，细胞化学显示MPO和SB

11、B阴性，阳性细胞25%,核型不规则，可见凹陷与折叠，核染色质较疏松，结构不一致，核仁1个或多个较清楚，胞质量常较多，轻或中度嗜碱，有些细胞深染，细胞化学同L1。,29,L3 ：亦称Burkitt型，原幼淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主，核形较规则，染色质呈均匀细点状，核仁明显，1个或多个，呈小泡状，胞质量较多，深蓝色，空泡明显，多呈蜂窝状，细胞化学同L1。,30,2、ALL的免疫学分型,1994年在法国召开了欧洲白血病免疫分型协作组(EGIL)会议，提出四型21类法，即先按T、B淋巴细胞系和髓系抗原积分系统确定不同抗原积分，再按积分和抗原表达及分化程度把ALL分为四型（裸型、纯型，变异型、多表

12、型）21亚型，概括为简化后的EGIL分型，如下表：,31,(1)B-淋巴细胞系ALLCD19+和（或） CD79a+和（或）CD22+，至少有两个阳性 ,早期前B-ALL（B-I） 无其他B细胞分化抗原表达普通型ALL（B-II） CD10+前B-ALL（B-III） 胞浆IgM+成熟B-ALL（B-IV） 胞浆或膜或+,32,(2)T-淋巴细胞系LL（胞浆/膜CD3+）,早期前T-ALL（T-I） CD7+前T-ALL（T-II） CD2+和（或）CD5+和（或）CD8+皮质T-ALL（T-IV） CD31a+成熟T-ALL(A组) 膜CD3+，CD1a-/+T-ALL（A组） 抗TCR/+

13、/+T-ALL（B组） 抗TCR/+,33,(3)伴髓系抗原表达的ALL（MY+ALL）,表达1或2个髓系标记，但又不满足急性双系列或双表形白血病的诊断标准,34,3、WHO标准,前体B-ALL：细胞形态学如 L1 或 L2，免疫表型为B系：CD19、CD22、CD79a、CD10 阳性，TdT+。占 ALL 中80%85%。前体T-ALL：细胞形态学如 L1 或 L2 ，免疫表型为T系：CD3、CD7、CD4、CD8阳性，TDT 亦可阳性，占 ALL 中 15%20%WHO将 L3 （BurKitt 型）归入成熟 B 细胞肿瘤中,35,危险分级,36,1.低危,年龄小于35 岁 ，儿童1-6

14、岁 白细胞计数 B-ALL30109/L，T-ALL 100109/L 无髓外病变 血浆白蛋白正常 治疗第7 天外周血中, 第14 天骨髓中原幼淋巴细胞消失 Ph染色体阴性，t(4；11)阴性 取得CR时间4周,38,缓解标准,（）完全缓解（） 临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现；血象血红蛋白 g/（女及儿童）， 100g/（男）， 中性粒细胞 .59/，白细胞分类无幼稚细胞，血小板 9/；骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞，红系及巨核系正常。 （）部分缓解 临床、血象及骨髓象项中有或项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞。 （）未缓解 临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原

15、始细胞 ，其中包括无效者。,39,治疗,联合化疗 近年来，由于新的抗白血病药物不断出现，新的化疗方案和治疗方法不断改进，的预后明显改善。现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活，最终达到治愈，并高质量生活。 急淋的治疗分为部分：诱导治疗；巩固治疗；庇护所预防；维持和加强治疗。应当根据每个病人的具体情况设计方案，即“个体化“。,40,2、移植 异基因移植 自体移植,41,3、中医 延长或阻止白血病的复发 化疗结束后，即并达到临床治愈水平时，应用中药调节机体免疫水平，恢复免疫功能，可延长白血病的复发时间或阻止其复发。在急性期时白血病需要及时应用化疗，其间可以中医、中药辅助治疗；缓解期时，中医、中药的使用可以提高患者的生存质量，对延缓或阻止复发也有效。 防止白血病多耐药 白血病细胞对化疗是有耐受性的，细胞本身对毒物的排异机制一旦启动将会影响化疗药物对白血病细胞的作用。医务工作者们在研究中发现，中医药可以恢复白血病细胞对化疗药的敏感性。近年来中医药预防/逆转白血病（肿瘤）多耐药药性的临床应用研究已经取得了一些阶段性成果。预防白血病的相关并发症 白血病的并发症一旦发生，治疗起来难度很大，耗费也惊人，但是如果从预防上下手则相对容易得多，不仅能够减轻患者身体上的痛苦，还能减轻患者经济负担。,