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1、疟原虫与疟疾 PLASMODIUM AND MALARIA,西安交通大学医学院 免疫学与病原生物学系 程彦斌 2014年3月,内 容,疟疾（Malaria）,“疟”见于甲骨文，古代称“瘴气”，同malaria之意 疟疾是人类最严重的传染病 疟疾属于乙类传染病，法定必须及时上报 疟疾的病原体是疟原虫，传播媒介是雌性按蚊 疟疾最典型的临床表现为周期性寒战、发热和出汗退热三个连续的临床症状,每年4月25日为“世界疟疾日”，我国将每年4月26日作为“全国疟疾日”。 中国消除疟疾行动计划(2010-2020年):到2015年,全国除云南部分边境地区外，其他地区均无本地感染疟疾病例；到2020年,全国实现
2、消除疟疾的目标。 输入性疟疾是我国疟疾防治的重点。,疟疾的流行、分布与危害,88个国家， 主要分布于非州、拉丁美洲和亚洲。 2-3亿感染者/年，死亡60-100万/年 WHO，2012,3千多万（49年）-1万（2012） 在我国24个省有疟疾病例报道 以海南、云南和安徽为主要流行区。,疟原虫（Plasmodium）,疟疾是由雌性按蚊叮咬人体， 注入疟原虫而引起的寄生虫病,疟原虫直到1880年才由法国学者Lveran在病人的血液中发现,1880 1897 1917 1948,2011年我国学者屠哟蚴因为发现和研制抗疟疾药物-青蒿素获得拉斯克奖。,寄生人体的疟原虫,间日疟原虫（最多见）,恶性疟原
3、虫（较多见）,三日疟原虫（少见）,卵形疟原虫（罕见）,生活史 Life cycle,人是如何感染疟原虫的 疟原虫又是在人体怎样发育的 疟原虫在雌性按蚊体内的特点是什么,在蚊（终末宿主）体内的发育 在人体（中间宿主）内的发育 重点1.在肝细胞内的发育（红细胞外期红外期）2.在红细胞内的发育（红细胞内期红内期）2.1 红内期裂体增殖2.2 配子体形成,疟原虫生活史 （4种疟原虫基本相同）,In mosquito (final host)配子体 配子 Gametocytes() gametes () (bloodstomach) (stomach of insect)union of合子 zygot
4、erupture/release rounds up into 子孢子 卵囊 动合子 sporozoites oocyst motile ookinete (Salivary glands) ( the body cavity),速发型子孢子,迟发型子孢子,裂体增殖周期 间日疟原虫 48小时 恶性疟原虫 36-48小时,In human body 1、红细胞外期（红外期）Exoerythrocytic stage 子孢子 bite/inject into 红外期裂殖体 sporozoites exoerythrocytic schizonts (mosquito blood) (hepatic
5、 cell)rupture/release红外期裂殖子exoerythrocytic sporozoites( blood),There are two forms of sporozoites:-目前认为间日疟原虫的子孢子具有遗传学上不同的两种类型，即速发型子孢子和迟发型子孢子。当两型子孢子同时进入肝细胞后，速发型子孢子在78天完成红外期的裂体增殖，而迟发型子孢子先变成休眠体，视虫株的不同，经过一段或长或短的休眠期后(3月)，才完成红外期的裂体增殖。恶性疟原虫无迟发型子孢子。,2.1 红细胞内期（红内期）Erythrocytic stage早期滋养体 晚期滋养体early trophozoi
6、te later trophozoiteP.f/36-48hrsP.v/48hrs裂殖子 未成熟裂殖体merozoite immature schizont成熟裂殖体Mature schizont,2.2 配子体形成-疟原虫经几代红内期裂体增殖后，部分裂殖子侵入红细胞后不再进行裂体增殖而发育成雌、雄配子体。配子体的发育在肝、脾、骨髓等器官的血窦内进行，成熟后释放于外周血。,Intermediate host : human Final host : mosquito Infective stage : sporozoite（子孢子） Infective way : mosquito bite
7、skin of human Parasitic position : liver and red blood cells Transmitted stage : gametocytes（配子体）Schizogonic cycle in red cells （红内期裂体增殖周期）: 48 hrs/P.v；36-48 hrs/P. f Sporozoite : tachysporozite（速发型子孢子） and bradysporozite（缓发型子孢子）,Characteristics of life cycle,形态 Morphology,病原学检测是疟疾诊断的金标准 疟原虫的哪个阶段与疟疾
8、诊断有关 两种疟原虫在形态结构上有和不同,Wrights 染色-红核; 蓝质； 棕色的疟色素-红内期各期形态间日疟原虫（P.v） 恶性疟原虫（P.f）红内期各期形态包括：早期滋养体（环状体）、晚期滋养体（滋养体）、早期裂殖体（未成熟裂殖体）、晚期裂殖体（成熟裂殖体）及配子体（雌/雄）,形态 Morphology,间日疟原虫形态 Morphology of P.v,早期滋养体（环状体） Early trophozoite (ring form) 兰色胞质呈环状，较大，占1/3RBC；红色的胞核多为1个；RBC内多含1个环状体。感染的RBC 无变化。,晚期滋养体(滋养体)Late trophozo
9、ite兰色胞质形态不规则，有伪足，疟色素(malarial pigment）分散，呈丝状；1个红色的胞核。感染的 RBCs 变大，染色变淡，出现红色的，细小的薛氏点(schuffners dots）。,未成熟裂殖体 Immature schizont胞体较大，由不规则向类圆形过度；核开始分裂，约为2-4个，疟色素开始集中。,成熟裂殖体 Mature schizont核分裂为 12-24个；分裂的胞质围绕着每个核，形成12-24个裂殖子(merozoites)，疟色素粗大，集中呈块。,雄配子体 Male gametocyte球形，致密；胞质暗蓝色；核大，淡红色，疏松，居中；疟色素颗粒丰富，分散。
10、,雌配子体 Female gametocyte卵圆形，体大; 胞质蓝色；核小，致密，深红色，偏载；疟色素粗糙，弥散状分布。,恶性疟原虫形态 Morphology of P.f,-恶性疟原虫感染者的外周血中仅见环状体和配子体（WHY？）,早期滋养体（环状体） Early trophozoite (ring form)兰色胞质呈环状，纤细，占1/5 RBC；红色的胞核多为2个；RBC内多含2个环状体。 感染的RBC 无变化。,雄配子体 Male gametocyte腊肠形; 胞质暗蓝色；核大疏松，淡红色，居中; 疟色素颗粒细小，疏松，分布核周。,雌配子体 Female gametocyte新月形;
11、 胞质蓝色；核致密，深红色，居中；疟色素致密，黑褐色，分布核周。,疟原虫红内期周期性增殖会导致什么后果,四种疟原虫对红细胞的选择性： 间日疟原虫及卵形疟原虫主要寄生于网织红细胞； 三日疟原虫多寄生于衰老红细胞； 恶性疟原虫可寄生于各期红细胞。-疟原虫对红细胞的选择性影响疟原虫致病的程度，为什么？,潜伏期,潜伏期,疟疾发作,疟疾发作的机制,冷,奎宁,冷,冷,冷,潜伏期,疟疾发作,潜伏期,疟疾发作,潜伏期,疟疾发作,再 燃,潜伏期,疟疾发作,再 燃,复 发,潜伏期,疟疾发作,再 燃,复 发,潜伏期,疟疾发作,再 燃,复 发,贫 血,潜伏期,疟疾发作,再 燃,复 发,贫 血,脾肿大,脾肿大,潜伏期,
12、疟疾发作,再 燃,复 发,贫 血,脾肿大,重症疟疾,A. 脑型疟疾 Cerebral malaria-因血中原虫数量剧增而出现凶险症状。脑部微血管内皮细胞被感染了疟原虫的红细胞黏附，造成局部血管阻塞，组织缺氧和营养耗竭。常见的有脑型、超高热型等，多表现为持续高热、抽搐、昏迷、重症贫血、肾功能衰竭等，来势凶猛，若不能及时诊治，死亡率很高。,脑型疟疾发病机制示意图,B. 黑水热（Blackwater fever）患者并发高烧和出血性黄疸。尿量减少，呈酱油色。多见于恶性疟原虫感染。是由大量血管内溶血和血红蛋白尿所致（抗红细胞抗体增加引起的自身免疫现象）。 C. 肾病（疟疾性肾病）严重的恶性疟原虫感染
13、常伴有肾脏损害（III型超敏反应）。,D. 痢疾型疟疾（Dysenteric malaria）患者有腹痛、恶心、呕吐、上消化道出血；肝脏因疟色素沉积出现肝细胞变性和小叶中心区硬化，肝脏肿大，质地变硬，病人出现黄疸。见于非常凶险性的恶性疟疾患者。 E. 寒冷型疟疾(Algid malaria)恶性疟疾发作后迅速出现低血压和血管灌流受阻，体温下降，出现谵妄，甚至休克。可能的原因是革兰氏阴性菌引起败血症，肺水肿，广泛性消化道出血，脾破裂，或严重脱水。,疟疾免疫,人体的免疫系统对疟原虫有作用吗 疟原虫为什么能够在人体不断增殖 为什么多数感染者表现为带虫者,机体抗病能力- 遗传抗性,遗传抗性由遗传因素决
14、定。RBC性质决定RBC对疟原虫的易感性和疟原虫能否在RBC内发育。 镰状细胞贫血：对恶性疟有抗性，抵抗重症疟疾 地中海贫血：对P.f有一定抗性 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏(蚕豆病)：对P.f有一定抗性。 卵形红细胞血症：对P.f有抗性 Duffy因子：对P.v有一定抗性,疟原虫免疫,体液免疫：在疟疾保护性中非常重要（IgG、IgM、IgA）。抗体可以阻止裂殖子侵入RBC,包括补体介导损伤裂殖子；空间干扰对RBC配体的识别以影响侵入过程；阻止表面蛋白成熟；裂殖体破裂时，通过凝集裂殖子阻止其释放。 细胞免疫：在疟疾感染过程中，细胞免疫具有重要作用。主要效应细胞包括单核吞噬细胞、T细胞和自然杀伤细
15、胞。,免疫逃避,疟原虫寄生于细胞内，胞外停留很短，很快进入细胞，以逃避血清抗体的中和作用。 抗原变异：疟原虫抗原性最强的抗原决定簇往往是变异最高的抗原肽段。疟原虫借助这些肽段序列上频繁发生的基因突变而逃避宿主免疫识别系统的识别，从而安全延续自身发育繁殖。,带虫免疫,人体感染疟原虫后，多能产生一定的免疫力，抵抗同种疟原虫再感染，同时这种免疫力不能清除体内疟原虫，但可使其保持低水平，而没有明显临床表现。如果体内疟原虫消失，这种免疫力也随之消失。 免疫保护力仅针对特定虫种，对其他虫种仍然易感。,流行病学史,流行病学史,临床表现,流行病学史,临床表现,病原学检查,流行病学史,临床表现,病原学检查,辅助检查,免疫学诊断（immunological tests）循环抗体检测-间接荧光抗体实验(IFAT)、酶联免疫吸附实验(ELISA)等。抗体常出现于感染后2-3w，4-8w达高峰；同时即使治愈仍持续一段时间，不适用于临床诊断，主要用于流行病学调查、防治效果评估和输血对象筛选。,
