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1、1,分子药理学 molecular pharmacology,2,What is pharmacology?,3,What is pharmacology?,4,What is pharmacology?,5,6,7,8,9,10,What is molecular pharmacology?,分子药理学是现代药理学发展的前沿学科，是以分子为基本功能单位，用分子生物学的理论和技术，对药物与机体间的相互作用进行分析研究，并从分子水平阐明药物影响整体功能和机体处置药物的原理,11,Some drugs have a purely chemical action. Ex, antacids、anti
2、metabolite. Most drugs act on a TARGET 靶点 protein receptors carriers ion channels enzymes,Mechanisms of Drug Action,12,RECEPTORS 受体,1878年，Langley在研究阿托品和毛果芸香碱对猫唾液腺的作用时，提出神经末梢或腺细胞中可能存在某种物质 1905年，Langley研究盐碱与筒箭毒碱对骨骼肌的作用时，提出接受物质（receptive substance）的概念 1908年，Erhlich提出receptor一词 1972年，Sutherland发现cAMP及其与
3、肾上腺素受体间的关系，创立第二信使学说，填补了药物与受体结合后产生效应之间的空白,13,受体的概念,受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应配体（ligand）并与之结合的一类物质。 化学本质：蛋白质 配体：能与受体特异性结合的物质，也称第一信使，包括神经递质、激素、细胞因子、抗原、某些药物和毒物等。,14,15,受体的特性,1、特异性：受体与配体的识别与分子大小、形状、电荷、空间构型、光学构象等均有关系 2、灵敏性：受体对其配体具有高度亲和力，表观解离常数KD通常在nmol/L水平 3、可逆性：配体与受体结合后可被其他特异性配体所置换，因此会产生拮抗作用,16,受体的特性,4、饱和性：受体的数量是
4、有限的,17,受体的特性,5、可调节性： 连续应用激动药：受体下调，脱敏 连续应用结抗药：受体上调，增敏 6、多样性：同一受体可有多种亚型,18,19,受体理论,1、受体占领学说 1933年，Clark提出：药物对受体有“亲和力”（affinity），并以其亲和力和受体结合后产生效应，药物的效应与受体的结合量成正比 1954年，Ariens提出“内在活性”（intrinsic activity）的概念：药物在占领受体后，其效应大小不仅取决于亲和力，还取决于药物的内在活性 有时药物无需占领全部受体，而仅需占领部分受体就能产生最大效应，此时未被占领的受体称为储备受体（spare receptor）
5、 拮抗药必须完全占领储备受体才能发挥其最大拮抗作用，因此储备受体的存在提高了机体对药物的敏感性,20,21,受体理论,2、二态学说 受体存在两种状态：失活态（R）和活化态（R*），二者呈动态平衡 激动药与R*结合产生效应，并促进R向R*转化 拮抗药与R的亲和力高，与激动药合用时，效应取决于激动药-R*与拮抗药-R两种复合物的相对比例 部分激动药与R和R*均有亲和力,22,受体理论,3、速率学说 1961，Paton：药物的效应还决定于药物与受体的结合速率和解离速率，与药物占领的受体数量无关 结合速率常数K1，解离速率常数K2 K1 K2：激动药 K1 KD，则DRRT，EEmax，即达到最大效
6、应 若DR/ RT=50%，即产生50的最大效应（ED50）时，KD =D，也就是说， KD是产生ED50时的药物浓度值,26,受体动力学参数,5.效应力：内在活性（intrinsic activity，）药物与受体结合后产生效应的能力，是同系列药物效应大小之比， 一般用01表示。越大，效能越大,27,作用于同一受体的药物分类,亲和力 效应力（内在活性） 完全激动药 强 强（= 1） 部分激动药 强 弱（01） 拮抗药 强 无（= 0）二类药合用时互相竞争,28,激动药 agonist,1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活性 2. 量效曲线（LogD-E）呈S型不同药物比较:（1）内在活性、
7、效能（ Emax）看曲线高度（2）亲和力强度看位置，靠左为强,29,亲和力及内在活性对量效曲线的影响,-,30,激动药分类,一、直接作用激动药 直接与受体结合产生效应 许多激动药对不同的受体亚型有选择性 按内在活性不同，分为： （1）完全激动药：与受体有亲和力，也有很强内在活性（= 1）用药到一定剂量可以达到与内源性配体达到的最大功效的药物,31,（2）部分激动药：与受体有亲和力，但内在活性弱（ 1）， Emax完全激动药。 具有激动剂和拮抗剂的双重特性 单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂 可能是由于部分激动药与受体的结合不完全合适，不能诱导产生效应所需的完全构象变化,32,
8、33,二、间接作用激动药 可通过多种间接的方式来增强内源性配体的激动作用，通常这种药物通过增加内源性配体的水平或者延长内源性配体的作用时间间接作用激动药作用的机制主要有： 抑制分解内源性配体的酶，如新斯的明 刺激神经递质的释放，如苯丙胺 抑制神经递质的重摄取，如三环类抗抑郁药,34,三、直接作用拮抗药（antagonist ） 能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性（0）的药物，本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应 有些拮抗药对受体亚型也有选择性 可分为：（1）竞争性拮抗药（competitive antagonist）（2）非竞争性拮抗药（non-competitive antagonis
9、t ）,（1）竞争性拮抗药 大多数拮抗药以叠非共价键与受体结合，且结合位点与激动药重，与激动药互相竞争与受体结合，降低激动药与受体的亲和力，而不降低激动药的内在活性。 使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变，增加激动药的剂量，仍可使最大效应保持在不用拮抗药时的水平（Emax不变）,（2）非竞争性拮抗药 有些药物结合到受体的调节位点，使受体蛋白变构，因而影响激动药与受体的结合，可使激动药与受体的亲和力下降，内在活性也降低 不仅使激动药的量效曲线右移，也降低Emax 少数拮抗药与受体共价结合，为不可拟拮抗药，也能产生与非竞争型拮抗药类似的效应,37,38,三、间接作用拮抗药 通过间接的方式来降
10、低内源性激动药对受体的作用 例如利舍平通过抑制囊泡的摄取功能，以致耗尽突触前神经末梢儿茶酚胺递质,39,40,受体的类型,第二信使,G-蛋白, cAMP, cGMP, 肌醇磷脂Ca 2+,43,Types of receptors,Receptors linked to G-proteins G蛋白G-proteins coupled to enzymes 酶G-proteins coupled to ion channels 含离子通道 Receptors directly linked to enzymes Receptors directly linked to ion channels
11、 Receptors linked to gene transcription 调节基因表达,44,1.2. Receptors Linked to G-Proteins G蛋白,(G = guanine nucleotide, because the energy is provided by the hydrolysis of guanosine triphosphate)Time of response is in seconds. That is not very fast, but the G-protein is an efficient amplifier of the sign
12、al Examples include the receptors to (nor)adrenaline, dopamine, acetylcholine (muscarinic), and endorphines,45,The G-protein consists of 3 subunits, a, b and g. b and g are closely associated. Those subunits exist in different types, activating various targets GDP = guanosine diphosphate,1.2.1. G-Pr
13、otein Coupled to an Enzyme 酶,46,The ligand (an agonist) binds to the receptor (R) The a unit interacts with the receptor,47,GTP (guanosine triphosphate) replaces GDP,48,The a and bg units activate enzymes Those enzymes produce second messengers. This amplifies the signal,49,The agonist leaves the re
14、ceptor The GDP is hydrolysed into GDP,50,The three subunits of G-protein re-associate together,51,Second-Messengers (第二信使) and Actions of G-Proteins Coupled to Enzymes,52,This way, the response to adrenaline (or salbutamol) is amplified,Example: the cyclic adenosine monophosphate is a common second messenger For instance, beta 2 adrenergic receptors in smooth muscles cause a rise in cAMP, which in turn causes the relaxation of those muscles (ex, salbutamol to counter bronchospasm),
