《抗氧化在慢阻肺临床治疗中的重要性》由会员分享,可在线阅读,更多相关《抗氧化在慢阻肺临床治疗中的重要性(37页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、1,抗氧化在COPD临床治疗中的重要性,2,COPD的发病机制,吸烟/或有害颗粒或气体,肺泡巨噬细胞 上皮细胞树突状细胞,CD8+ T 细胞,中型粒细胞趋化因子 细胞因子 (IL-8) 炎性介质 (LTB4),蛋白酶,中型粒细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶 基质金属蛋白酶,粘液过度分泌 (慢性支气管炎),肺实质破坏 (肺气肿),中性粒细胞,上皮细胞,O2-,Adapted from Barnes TiPS 19, 417, 1998,氧化应激,3,3,COPD的发病机制,提 纲,COPD与氧化应激 乙酰半胱氨酸(NAC)的抗氧化作用 NAC治疗COPD研究进展 NAC处方资料,5,黏液分泌增多,NF
2、-B,IL-8,中性粒细蓦集,TNF-,a,COPD 氧化应激反应,血浆漏出,支气管狭窄,异前列腺素,抗氧化剂,Vitamins C and E,N-acetyl cysteine,Glutathione analogues,Nitrones (spin trap),O2-, H202 OH., ONOO-,抗蛋白酶,SLPI,1-AT,蛋白酶,Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 813-816,COPD患者呼气中H2O2明显增加 急性加重者更为显著,提 纲,COPD与氧化应激 乙酰半胱氨酸(NAC)的抗氧化作用 NAC治疗COPD研究进展 NAC处方资料
3、,乙酰半胱氨酸临床应用历史,乙酰半胱氨酸化学结构,药代动力学,吸收:口服吸收迅速,达峰时间1-2h 口服后原形分子约10%发挥直接抗氧化作用 90%经肝脏、肺脏等组织代谢后,作为合成还原型谷胱甘肽(GSH)的前体物质,通过GSH发挥间接抗氧化作用,10%,90%,祛痰作用 直接抗氧化作用,间接抗氧化作用,11,RH,直接抗氧化作用,NAC提供一个 H. ,从而中和氧自由基,12,呼出气H2O2浓度,Kasielski M,Nowak D.Respir Med 2001;95(6):448-56,55例中重度COPD稳定期的患者,随机分组,治疗组采取常规治疗+NAC600mg bid,治疗2个月
4、;对照组采取常规治疗+安慰剂治疗2个月.分别在实验开始第0天,第15天,第30天第60天检测H2O2浓度,结果发现, NAC组可逐渐降低患者呼出气中H2O2浓度,而安慰剂组无明显改善,H2O2浓度,长期服用NAC 泡腾片600mg,Bid可逐渐降低COPD患者呼出气H2O2浓度,间接抗氧化作用,作为谷胱甘肽(GSH)的前体,补偿体内GSH的不足,GSH浓度(nmol/mg),每天服用NAC600-1800mg泡腾片可增加血浆,细胞内和 支气管肺泡灌洗液中GSH水平,纠正氧化还原失衡,MacNee W,et al. Am J Med.1991;91(3C):60S-66S; Bridgeman
5、MM,et al. Thorax.1991;46(1):39-42.,提 纲,COPD与氧化应激 乙酰半胱氨酸(NAC)的抗氧化作用 NAC治疗COPD研究进展 NAC处方资料,16,NAC治疗COPD作用机制,直接和间接抗氧化的作用有助于提高或保持支气管上皮衬液(ELF), 支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞中的GSH水平 抑制炎性细胞活化及炎性趋化因子的产生 抑制弹性蛋白酶的活性,增加肺泡上皮型细胞分泌表面活性物质,从而增加肺泡弹性 抑菌作用抑制肺炎链球菌、流感嗜血杆菌在呼吸道上皮的粘附定植,减少呼吸道感染的机会,2013年COPD全球创议,指南推荐乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂用于慢性阻塞性肺病
6、急性发作的预防,Antioxidant Agents Drugs like N-acetylcysteine may have antioxidant effects, leading to speculation that these medication could have a role in the treatment of patients with recurrent exacerbations (Evidence B),NICE COPD诊治指南,2010版NICE COPD指南中指出:乙酰半胱氨酸作为粘液溶解剂用于预防COPD急性发作的治疗,主要归因于它的抗氧化作用,中国慢性阻
7、塞性肺病诊治指南2013版(1)祛痰药(黏液溶解剂):常用药物有盐酸氨溴索(ambroxol)、乙酰半胱氨酸等。(2)抗氧化剂:COPD患者的气道炎症导致氧化负荷加重,促使其病理生理变化。应用抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸可降低疾病反复加重的频率。,指南推荐乙酰半胱氨酸作为唯一具有抗氧化作用 的祛痰剂用于慢性阻塞性肺病急性发作的预防,20,23%,病例数达1408例临床荟萃分析显示:与安慰剂相比较 长期服用NAC使COPD急性发作降低23%,Grandjean EM,et al.Clin Therapeutics 2000;22(2):209-21,NAC预防COPD急性发作的荟萃分析,NAC降低
8、再住院的风险,(Gerrits et al. Eur Respir J 2003; 21: 795-798),风险系数,实验人数 n 311 908 使用 NAC人数 97 31.2 13525 368 40.5 122503 0.67平均每日剂量0 mg 214 68.8 28183 540 59.5 173274 1.000-200 mg 78 25.1 10457 217 23.9 70192 0.89 200-400 mg 14 4.5 1938 62 6.8 20283 0.55400-600 mg 3 1.0 557 49 5.4 17637 0.16 600 mg 2 0.6 5
9、73 40 4.4 14391 0.13,观察天数,%,n,观察天数,%,n,再住院,未再次住院,研究表明,NAC还可以减低再住院的风险。NAC治疗组和对照组的再住院风险系数为0.67。进一步分层研究表明,随着NAC剂量的增加,再住院风险系数呈下降趋势,日剂量大于600mg的治疗组的再住院风险系数仅为0.13,The HIACE Study 大剂量NAC治疗对稳定期COPD疗效研究,该研究是在香港特区广华医院进行的一项随机、双盲临床试验,为期一年。入选合格病例:120例, 两组的基线特征基本相似。 治疗组:600mg,bid 对照组:安慰剂 主要评估指标:肺功能参数、临床症状、6分钟步行距离以
10、及急性加重率和住院率,2013年1月24日的CHEST,FEF25-75%,(L/S),P=0.037,急性加重发作频率显著减少,P=0.019,研究结果显示:对于稳定期的COPD患者,一年的大剂量N-乙酰半胱氨酸(1200mg/d)治疗,可显著改善患者的小气道功能,并减少其急性加重的发作频率。,随机双盲、双模拟、对照实验,123名COPD急性加重患者,分为NAC1200mg/天,NAC600mg/天及安慰剂组观察指标:- 炎症标记物C-反应蛋白(CRP)恢复正常的患者比例- 肺功能改善情况(FEV1)- 症状改善情况(咳嗽强度、频率、排痰困难、肺部听诊),大剂量NAC治疗COPD急性加重,C
11、lin Drug Invest 2005;25(6):401-408,NAC降低CRP水平 - 1200mg效果优于600mg,p0.001 VS 安慰剂, p0.002, 1200mg VS 600mg,Clin Drug Invest 2005;25(6):401-408,治疗后FEV1变化 - 1200mg效果优于600mg,NAC 1200mg : p=0.001 VS 安慰剂, p=0.004 VS 600mg,Clin Drug Invest 2005;25(6):401-408,有效改善症状 - NAC1200mg优于600mg,Clin Drug Invest 2005;25(
12、6):401-408,1200mg有效改善咳嗽频率、咳嗽强度、排痰困难,与安慰剂相比分别p=0.05,p=0.05, p0.001,p=0.05;600mg只在改善排痰困难与安慰剂相比有差异p=0.05;与安慰剂相比,两组都可改善肺部听诊 p=0.05。 因此,NAC 1200mg改善症状效果优于600mg,NAC是以下机构共同推荐的抗氧化药物,ATS(美国胸科学会)ERS(欧洲呼吸学会)CRA(中华呼吸学会)WHO(世界卫生组织)NICE COPD临床指南(英国)NILBI(美国国家心肺血液研究所)GOLD(全球慢性阻塞性疾病防治创议),NAC更广泛的临床应用,肺纤维化(IPF)的治疗 粘痰
13、溶解剂,强力祛痰 放射性肺炎的治疗 提高免疫力,预防感冒和抗病毒 预防造影剂引起的肾功能损害,保护脏器 解热息痛过量(百草枯农药等农药)的中毒 干燥综合征等,提 纲,COPD与氧化应激 乙酰半胱氨酸(NAC)的抗氧化作用 NAC治疗COPD研究进展 NAC处方资料,泡腾片是乙酰半胱氨酸最适宜的口服剂型,NAC极佳的安全性,半数致死量(LD50):小鼠经口摄入的LD50高达 7888mg/kg;大鼠经口摄入的LD506000mg/kg大鼠连续大剂量给药18个月无致癌作用。无任何致畸、致突变作用,无生殖毒性。本品主要代谢产物是胱氨酸、半胱氨酸、N,N双乙酰胱氨酸、N,S双乙酰半胱氨酸,对人体均无毒性。,金康速力用法用量,COPD,肺纤维化,药理作用,1800mg/天,1200mg/天,600mg/天,呼吸系统疾病的祛痰,NAC的药理作用具有剂量依赖性在低剂量时就可有效发挥祛痰作用,随着剂量的增加,祛痰和抗氧化作用随之增强,NAC 抗氧化治疗COPD总结,针对COPD发病环节:抗氧化、抗蛋白酶、抗炎减少急性加重发作,降低再入院风险有效改善症状,保护肺功能长期足量治疗可使患者获益具有剂量依赖性,1200mg/天效果优于600mg/天,37,为人类健康 献至诚至爱,谢 谢!,