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1、咸阳市中心医院 李睿,宫颈上皮内瘤变的临床处理 (CIN),宫颈上皮内瘤样病变 CIN 是一组与浸润性宫颈癌密切相关的癌前病变的统称。 首先由Richart(1967)提出“CIN”的概念。其反映子宫颈癌发生发展的连续过程，即由宫颈非典型增生(轻中重)原位癌一早期浸润癌一浸润癌的一系列病理变化。,根据细胞异常的程度及上皮累积范围将CIN分为三级，即CIN1，2和3级，分别相当子宫颈鳞状上皮轻、中、重度非典型增生和原位癌。,宫颈癌对妇女健康的威胁仅次于乳腺癌。近年由于人乳头瘤病毒(HPV)感染的增多，临床观察发现宫颈癌的发病率有增加,且年龄越来越年轻化。由于CIN发展形成宫颈浸润癌的病程较长，因
2、此，对CIN的患者及时早期诊断、积极有效治疗及系统随访是降低宫颈癌发病率的关键。,CIN 病变自然转归变化,CIN1 轻度宫颈鳞状上皮非典型增生 CIN2 中度宫颈鳞状上皮非典型增生 CIN3 重度宫颈鳞状上皮非典型增生和原位癌 LSIL 低度鳞状上皮内病变 HSIL 高度鳞状上皮内病变 AIS 宫颈原位腺癌 ASC 非典型鳞状细胞 ASCUS 不能确定意义的非典型鳞状细胞 ASC-H 不能排除高级别鳞状上皮内病变的非典型鳞状上皮细胞 AGC 不典型腺上皮细胞 AGC-NOS 不典型颈管腺细胞 不典型子宫内膜腺细胞（无其它具体指定） SCC 鳞状细胞癌 CIS 宫颈原位癌（鳞癌）,宫颈病变的发
3、展过程,暴露HPV,一过性感染,持续感染,正常宫颈,炎症,癌前病变,浸润癌,正常 CIN1 CIN2 CIN3 癌,消除,消退,进展,患者的年龄、生育状况 既往细胞学筛查历史 本次细胞学类型 阴道镜检查满意否？ 病灶解剖学部位、大小、有无向宫颈管内延伸？ 活检病理类型、级别？ 宫颈管情况,CIN1是基底细胞的损害异常增生的细胞仅限于上皮层的下13。 以往推荐的CIN1的处理存在过度治疗且临床实践有很大的可变性。,2006年9月，美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)会议对CIN的诊断和治疗进行了较多修改，放宽了CIN1随访观察范围 有学者认为宫颈细胞学诊断为ASCUSLSIL 者，无论阴道镜检
4、查是否满意，被推荐的治疗方案是定期严密随访,一、随访 HPV感染与宫颈癌及其癌前病变的发展有着密切的关系 对CIN 1患者的随访建议有3种： 第12个月行高危HPV检测和(或)阴道镜检查，如阴性每年行细胞学检查；如HPV持续阳性或存在ASCUS，LSIL应行阴道镜检查，根据阴道镜结果进行相应治疗。若 HPV16或 18阳性，应立即行阴道镜检查,一、随访 对CIN 1患者的随访建议有3种： 第6和第12个月细胞学随访，2次阴性每年筛查，如阳性行阴道镜检查及治疗 每6个月复查HPV，如连续2次阴性转入常规细胞学检查，如连续2次阳性，行阴道镜检查及治疗,二、治疗 超过60的CIN 1病变在2年内可自
5、然消退，如病情持续存在或进展，应予以治疗。治疗包括破坏治疗和切除性治疗。 1破坏治疗主要用于阴道镜检查满意的CIN 1患者，治疗方法有冷冻、激光和电凝无法取组织送病检，存在一定的风险，有可能漏诊宫颈早期浸润癌。因此治疗前必须严格评估,二、治疗 2切除性治疗对病变延伸到宫颈管内：CIN 1伴高危型HPV(HR-HPV)感染；复发性或持续性CIN 1患者应选择切除性治疗宫颈环形电切术(LEEP)或冷刀锥切术(CKC)，其中约10的锥切标本显示为CIN23,二、治疗 LEEP是由Cartier首创的一种新型电切疗法。因操作简便、并发症少且可在门诊进行而被认为是目前诊治CIN较为合适的方法。 有时可能
6、切除标本不完整或切缘破坏而影响病理观察 全子宫切除是不恰当的,基本的原则： 积极治疗，不允许观察 特殊人群例外,阴道镜检查满意者：可诊断性切除术或破坏性治疗（特殊人群除外） 阴道镜检查不满意者：推荐诊断性切除术 子宫全切术不应作为CIN 2,3的初始治疗,约40未经治疗的CIN 2在2年内可以自然消退。 HR-HPV感染所致的CIN2，特别是HPVl6感染所致的CIN 2不太可能自然消退，因此一旦确诊应及时治疗。 阴道镜检查满意者，可采用宫颈诊断性病变切除术或病变表面破坏术。两种治疗效果无明显差异。 破坏性治疗创伤更小，对生育无影响，更适合阴道镜检查满意的患者，特别是未生育者。,对于大病灶CI
7、N2 ，即使阴道镜检查满意，最好采取切除性手术，以防遗漏早期浸润癌。 阴道镜检查不满意者，应首选宫颈诊断性锥切进一步行组织学评价。 切除治疗前先行宫颈管搔刮或纤维宫腔镜检查宫颈管内情况，以避免盲切遗留病灶。宫颈锥切的方法包括冷刀、激光、LEEP等。 锥形切除术尤其适用于年轻希望保留生育功能的患者,CIN3包括重度非典型增生和原位癌。近年认为，子宫切除不应作为CIN3的首选治疗手段，宫颈锥形切除术是较为合理的治疗选择。 研究表明：CIN3行LEEP术与行子宫全切术比较，CIN复发或阴道上皮内瘤样病变的发生率并无显著差异，因而认为，子宫切除术属于过度治疗。,对于切缘阳性者应告知观察与进一步治疗的相
8、对危险，并根据患者的生育要求、年龄、个人意愿及其他因素进行临床个体化处理。 进一步治疗的方式有宫颈重复锥切术及全子宫切除术。年龄超过50岁或分娩多于5次的患者，以及CIN3复发或CIN3持续存在病例可选择子宫全切术。,宫颈原位癌常为多点发生，大部分累及宫颈半周以上。故有术后升级为Ia或Ib期宫颈浸润癌的可能性，临床医生常扩大手术范围，从而造成过度治疗。 宫颈原位癌手术方式一直是近年临床研究的热点问题。目前主张对宫颈原位癌亦应实施个体化治疗。,对于宫颈切缘阳性的或术后升级为Ia或Ib期宫颈浸润癌的患者，应根据患者的生育要求、年龄、个人意愿及其他因素进行进一步的临床个体化处理。 进一步治疗的方式有
9、宫颈重复锥切术及全子宫切除术，若需进行上述手术，手术时间应在锥切术后72小时内或锥切术后4-6周间进行。,对年轻有生育要求的原位癌并有随访条件者，采用宫颈锥形切除术、LEEP术等保守治疗。 对年龄40岁以上、无生育要求、不能定期随访者，可行筋膜外子宫全切。,青少年（13-20岁）：一年一次细胞学检查12月随访，细胞学HSIL，建议阴道镜24月随访细胞学ASCUS，建议阴道镜HPV检测不可取 妊娠期：随访而不治疗,可选择治疗（诊断性切除术或破坏性治疗）或观察（24月内相隔6月的细胞学和阴道镜检查）组织学诊断 CIN 2 时最好观察组织学诊断 CIN 3 或阴道镜检查不满意时建议选择治疗 随访过程
10、中，阴道镜下病变图像加重或细胞学HSIL或阴道镜下高等级病变图像持续1年以上建议再次活检,连续2次细胞学未见异常且阴道镜图像正常的青少年或年轻妇女可回归常规的细胞学筛查 随访中检出CIN3或CIN2,3 病变持续24月推荐治疗,妊娠期间雌激素过多使柱状上皮外移到子宫颈阴道部。移行带区的基底细胞出现不典型增生，可类似原位癌病变；也易患病毒感染。妊娠合并子宫颈鳞状上皮内瘤样病变常由HPV感染所致。,研究表明：在妊娠期CIN 2和CIN3发展成为浸润癌的危险性较小。 产褥期病变自然消退的比例相对较高，产后随访未发现病变有进展。且妊娠期手术有出血多及流产率增加等风险，因此建议对妊娠期发现的CIN可观察
11、并产后随访。 妊娠期采用诊断性宫颈锥切术仅限于未排除浸润性癌的妇女。,妊娠期阴道镜检查及随访与非妊娠女性相同，但要注意以下问题： 1、妊娠期进行宫颈细胞学检查时使用刷取法是安全的。 2、妊娠期间不行ECC（宫颈刮片）。 3、对任何等级CIN，均可将治疗推迟到产后。,4、只有考虑浸润癌或细胞学检查结果提示严重病变（ASC-H、LSIL、HSIL）时，才行阴道镜下活检。 5、由于妊娠期宫颈的生理改变，妊娠期阴道镜检查最好由有经验的阴道镜医师完成。 6、只有考虑浸润癌时才行诊断性切除术。,孕期每12周重复细胞学和阴道镜检查，如阴道镜图像病情有加重或宫颈细胞学提示有宫颈浸润癌时需要重复宫颈活检 只有当
12、怀疑宫颈浸润癌时才需行诊断性切除术 除非诊断为宫颈浸润癌，否则无需在孕期进行治疗 产后的再次评估不应早于产后6周,HR-HPV持续阳性与CIN的复发密切相关。行宫颈锥切术后切缘阳性的CIN 2-3级妇女复发率较切缘阴性者高。感染人免疫缺陷病毒(HIV)的妇女更可能患宫颈癌或宫颈的癌前病变。,LEEP可有效清除患者的HPV感染 据文献报道LEEP术后HPV感染率为63.1-85.7%，并随术后时间的延长其清除率增高 Kim YT等研究发现LEEP术后HPV的清除率：3月 6月 9月 12月 18月 24月54.4%、85.7%、93.7%、97.8%、98.5%、98.9%,Logistic回归
13、分析发现术前HPV16亚型感染是HPV持续存在的唯一独立危险因素 结论认为术前的HPV16亚型感染与锥切术后切缘阴性患者的HR-HPV持续存在密切相关，因此，锥切术前的HPV16亚型感染者术后更应密切随访,宫颈锥形切除术后1年内发现病灶称为病灶持续存在 术后连续3次宫颈细胞学检查均正常后发现病灶称复发 CIN23经有效治疗后，仍有复发或进展为浸润癌的风险,复发病灶常存在于宫颈管内，阴道镜下病灶常不可见，不适合行宫颈破坏性治疗治疗：诊断性切除术或 全子宫切除术,系统回顾认为治疗后随访，HPV-DNA检测优于细胞学 治疗后6个月HPV-DNA检测发现CIN复发/残留的敏感 性为90%，并可维持这一
14、水平达24个月 细胞学的敏感度约为70% 联合HPV-DNA检测和细胞学检查可提高随访的敏感性,有报道，如术前诊断CIN，即使手术标本阴性，也需长期随访20年复发或持续病变的高危因素主要有HPV阳性、切缘阳性、大病灶、老年、宫颈腺体受累等,行宫颈移行带大环形切除术(large loop excision of the transformation zone, LLETZ)后，HIV阳性的妇女比HIV阴性的妇女复发CIN 23的风险更高。因此密切随访至关重要。随访时间至少为20年。随访可采用HPV检测、宫颈细胞学检查、阴道镜检查等。,一、采用细胞学方法随访间隔时间为46个月，如果检查结果连续3次
15、为阴性，推荐每年采用细胞学检查进行随访；如检查结果为ASC(非典型鳞状上皮细胞）以上，则应进一步行阴道镜检查。 对于经过治疗的宫颈病变，阴道镜检查仍具有较高的敏感性。,二、HPV检测 有报道95以上的宫颈癌是由HR-HPV引起的。 由于HPV16感染所致的CIN3经治疗后更应予以密切的随访。 HPV的基因型应被视为治疗后随访的指标。,可至少间隔6个月行HPV-DNA检测，如果高危型HPV-DNA阳性，推荐采用阴道镜检查；如果HPV-DNA阴性，则推荐采用每年细胞学检查随访。,不能仅仅根据1次HPVDNA检查的阳性结果，而无其他检查如细胞学、阴道镜及组织学检查等，就行重复锥切术或子宫全切除术。,
16、应用细胞学和高危型HPV相结合对检测CIN术后复发及残留有重要意义。 有学者建议在术后第6，12，24个月行细胞学及高危型HPV检测，低危型HPV感染患者可间隔12个月进行随访。,大多数切缘阳性的患者可能并无残留病灶 重复性锥切为预防复发可接受，但非必须 最好采用4-6个月伴有颈管标本的细胞学随访 随访过程中发现病变持续存在的处理重复性切除术不能进行重复性切除术者可考虑全子宫切除术,子宫全切除术可能并不是CIN2,3患者的最终治疗 CIN2,3子宫全切除术后发展为阴道上皮内瘤样病变的风险为7.4% CIN2,3子宫全切除术后仍应定期随访,1952年 Hepler 等首次描述，非常少见 (AIS)宫颈腺癌的癌前病变 与HPV18的持续感染有关（25-88%） 50%合并有鳞状细胞病变 常规细胞学筛查诊断困难 由于宫颈管可能有病变累及，以及多病灶的存在，使治疗方式的选择比较困难,
