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1、糖尿病患者血脂管理 老话题 新认识 浙江省中医院内分泌科 倪海祥,血脂领域的主要探索,LDL-C与他汀药物干预 升高HDL-C药物与CVDTG与贝特类药物干预,老话题，新认识（一） LDL-C与他汀药物干预,糖尿病患者的血脂异常特点,LDL-C 小而密的LDL-C TG 易使小而密的LDL HDL-C,以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素,Taskinen M-R. Drugs 1999;58(Suppl 1):47-51,小而密LDL-C 最危险！,糖尿病脂质异常特点：混合性脂质异常,sdLDL-C ApoB,TG VLDL-C,HDL-C Apo AI,慢性炎
2、症， 早发动粥和CHD,高TG与低HDL-C，小而密LDL颗粒 胰岛素抵抗与混合型血脂异常,小的LDL颗粒带来的危害,LDL-C：AS发生必备因素,AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞 (Nature 2008),Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,小而密LDL-C与不稳定性动脉粥样硬化斑块密切相关,9,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,sdLDL致动粥风险更高,在LDL-C水平相同的情况下，小而密的LDL粒子数增加，ApoB浓度也相应增加。,Mayo Clin Proc. May 2010;85(5):
3、440-445,LDL粒子更少,LDL粒子更多,心血管风险更小,心血管风险更大,LDL= 130mg/dl,sdLDL-C 通过多种途径影响AS进程,sdLDL生成增加,与LDL-R的亲和力下降,血浆中停留时间延长,更容易通过动脉壁,与氨基葡聚糖的结合更多,更容易被氧化,内皮细胞受损增加,TXA2,PAI-1,JACC 2007;50:1735-1741,LDL-C: 他汀临床研究关注的主要血脂指标,Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998;82:3Q-12Q.,一级预防研究： 他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险,* 有既往史 糖尿病前瞻性
4、研究; 其余为亚群分析 平均 30 mg/天 1 or 2 型糖尿病,主要终点的事件发生率在各试验中均有不同,研究,糖尿病患者,* （n）,研究对象总数,他汀（mg/天）,事件发生率变化 vs 安慰剂 %,二级预防研究同样显示： 他汀显著降低合并CHD的DM患者的心血管事件,*在4D and VA-HIT中包括中风 有既往史 有既往史或 葡萄糖 126 mg/dL, 1 or 2 型糖尿病| 血管造影研究, 糖尿病前瞻性研究; 其余为亚群分析,他汀在糖尿病患者中积累了广泛的证据,患者群广泛：覆盖多种糖尿病人群剂量范围广泛：从低剂量（10mg/日）到高剂量（80mg/日）设计类型广泛：既有安慰剂
5、对照又有阳性药物对照,事件,37,P=0.001,事件,23,P=0.036,事件,58,P0.0001,事件,25,P=0.026,事件,25,P=0.03,事件,51,P40岁 +CVD危险因素 无论基线LDL-C水平,DM无CVD，10x ULN,一项随机、双盲试验 ，纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者，平均随访6.7年，以明确辛伐他汀80mg强化降脂在心血管高危患者中的疗效与安全性。结果显示，辛伐他汀80mg/d较20mg/d进一步降低0.35mmol/L的LDL-C(降低14%) ；两组主要心血管终点事件的风险比为：0.94（P=0.10）。,SEARCH研究,LDL-C差值：-0
6、.51 -0.39 -0.34 -0.35 (mmol/L),同等LDL-C降幅下， 高剂量他汀组肝酶升高率显著增高,洛伐他汀20mg 辛伐他汀20mg 阿托伐他汀10mg,洛伐他汀40mg 辛伐他汀40mg 普伐他汀40mg,洛伐他汀80mg 辛伐他汀80mg 氟伐他汀80mg 阿托伐他汀80mg,Alsheikh-Ali AA, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50(5):409-18.,研究评估他汀降LDL-C疗效与肝酶升高、横纹肌溶解和癌症发生率之间的相关性，共合并分析了23个他汀治疗组的数据，随访了309,506人-年。主要分析了降LDL-C疗效与肝酶升
7、高、横纹肌溶解风险，其中肝酶升高和横纹肌溶解的数据分别来自22个和21个治疗组。,机制有待更多的探索,胰岛素受体,胰岛素分泌,他汀对胰腺细胞机能改善作用,脂连素,促进葡萄糖摄取,摄取,他汀增加脂连素的作用,改善胰岛素抵抗,阿托伐他汀剂量大于20mg可降低胰岛素敏感性,一项单中心、随机、安慰剂对照的平行研究，纳入了213例高胆固醇血症(LDL-C100mg/dl)患者，分别给予安慰剂(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治疗2个月。 评估阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响,Koh KK, et al. J Am
8、 Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高 空腹血浆胰岛素和HbA1c水平,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,一项单中心、随机、安慰剂对照的平行研究，纳入了213例高胆固醇血症(LDL-C100mg/dl)患者，分别给予安慰剂(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治疗2个月。 评估阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响,近期研究发现瑞舒伐他汀增加新发生的糖尿病,JUPITER研究安全性,JAMA荟萃分析：高剂量他汀治疗比中等剂量他汀增加新发糖尿病的风险达12%,Preiss D, et al. JAMA. 2011;305(24):2556-2564,该荟萃分析包含了5项比较高剂量他汀与中等剂量他汀的随机、对照、终点研究，入选的研究均为入组超过1000例患者，观察1年以上，以评估高剂量他汀治疗与中等剂量他汀相比是否增加新发糖尿病风险。,高剂量 vs. 中剂量他汀的糖尿病发生风险增加12%,他汀类对糖尿病进展影响的总结,
