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1、细胞的信号系统,细胞是如何对细胞外信号产生反应的？,反 应 的 结 果 是 什 么 ？,分 子 基 础 机 制 怎 样 ？,目录,返回,前进,首页,退出,返回,前进,上页,首页,目录,退出,一. 细胞间通讯,细胞通过分泌化学信号进行相互通讯； 细胞间直接接触，通过与质膜结合的信号分子影响其他细胞； 细胞间形成缝隙连接使细胞质相互沟通，通过交换小分子来调节代谢反应。,返回,前进,上页,首页,目录,退出,contents,缝隙连接,紧密连接,细胞桥粒(Desmosome),返回,前进,上页,首页,目录,退出,contents,二.细胞间的通讯方式,返回,前进,上页,首页,目录,退出,A.内分泌信号
2、，由特殊的内分泌器官释放激素，通过血液循环运送到体内各个部位，作用于靶细胞。,contents,首页,目录,返回,前进,退出,B.旁分泌(paracrine)信号：信号细胞分泌局部化学介质到细胞外液中，作用于环境中邻近的靶细胞。这种局部化学介质，有时由特殊功能的细胞分泌，如浆细胞分泌组胺除了由特殊细胞分泌的化学信号以外，身体中大多数组织的细胞都可释放局部化学介质，如前列腺素神经细胞传导电脉冲至另一个神经细胞或肌肉细胞也是通过旁分泌信号神经递质实现的细胞因子的作用主要是通过旁分泌实现的一般情况下，局部化学介质在其释放后很快地分解，所以很少进入血液中。,contents,首页,目录,返回,前进,退
3、出,C.自分泌 (autocrine)信号，细胞对其自身分泌的物质起反应自分泌信号仅限于病理条件下存在，如一些肿瘤细胞合成和释放生长因子，这些生长因子对正常细胞的生长和分裂是必需的肿瘤细胞释放的生长因子刺激自身，导致肿瘤细胞的增殖失去控制。,contents,三. 细胞的化学信号分子,返回,前进,上页,首页,目录,退出,1）旁分泌信使，局部化学介质，包括生长因子。,2）内分泌信使，激素,3）突触信使，神经递质,1.根据功能：,2.根据信号分子性质：,1）亲脂性分子,2）亲水性分子,contents,局部化学介质:,大多数细胞都能分泌一种或数种局部化学介质，它们的特点是不经过血液转运，而是仅在组
4、织液中扩散，作用于周围的靶细胞，因此也称为局部激素。局部化学介质作为信息分子由于是直接扩散作用，故信息传递十分迅速，但这些分子在信息传递完成后会很快降解。神经生长因子(nerve growth factor，NGF） 组织胺 生长抑素(Somatostatin): 1, 2 前列腺素(prostaglandin): E1, E2,NGF with the trk receptor,contents,激素：,激素一般是由特殊分化的内分泌细胞分泌的化学物质，需通过血液循环而转运，传递信息，调节靶细胞的代谢活动。,含氮化合物类,固醇类：,氨基酸的衍生物： 肾上腺素、甲状腺素,肽类和蛋白质类物质： 胰
5、岛素(insulin)、甲状旁腺素、垂体激素(FSH,LH T4),肾上腺皮质激素、性激素,contents,信号分子的类型,图解,返回,前进,上页,首页,目录,退出,contents,四. 信号分子的受体,细胞对于细胞外特殊信号分子的反应能力依赖 于细胞具有特殊的受体。,返回,前进,上页,首页,目录,退出,受体(receptor)是能够与信息分子特异结合的一类特殊蛋白质。能与受体结合的信息分子也称为配体(ligand)。,ligand,receptor,1. 受体的概念,contents,受体(receptor)是能够与信息分子特异结合的一类特殊蛋白质。能与受体结合的信息分子也称为配体(li
6、gand)。,ligand,receptor,复习：受体（receptor）,能够识别和选择性结合某种配体（信号分子），多为糖蛋白，分子上具有配体结合区域和产生效应的区域。 特点：特异性；饱和性；高度的亲和力。,细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。 不同细胞对同一种激素可能具有不同的受体或者2种及以上的受体，相同信号可产生不同效应：如Ach可引起骨骼肌收缩、心肌收缩频率降低，唾腺细胞分泌。 不同信号可产生相同效应：如肾上腺素、胰高血糖素，促进肝糖原降解而升高血糖。,类别：细胞内受体和细胞表面受体,细胞信号转导的定义,细胞通过胞膜或胞内受体感受胞外信息的刺激、通过
7、胞内信号转导系统影响其生物学功能的过程。信号转导通路的组成包括胞外信息、受体、信号转导通路、终端。,主要的信号传导途径,膜受体介导的信号传导途径 cAMP-蛋白激酶A途径 IP3和DAG介导 cGMP介导 酪氨酸蛋白激酶型受体介导 MAPK途径 核因子kB依赖的 核受体介导的信号传导途径,(1)膜受体,与G蛋白相偶联受体: R7G受体,R7G受体,G蛋白,N 端,C 端,contents,7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在胞内产生第二信使。,三聚体GTP结合蛋白，即，G蛋白： 组成：，和属脂锚定蛋白。 作用：分子开关。亚基结合GDP失活，结合GTP
8、活化。 也是GTP酶，催化结合的ATP水解，恢复无活性状态，其GTP酶活性可被GAP增强。,类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子受体，味觉、视觉和嗅觉感受器。 相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。,当外界信号分子作用于细胞时，细胞通过某种机制“了解”到外界环境中信号分子的存在，并将外界信号转换为细胞能“感知”的信号（细胞内第二信使等），从而使细胞对外界信号作出相应的反应。这种由细胞外信号转换为细胞内信使的过程叫信号转导（signal transduction）。,返回,前进,上页,首页,目录,退出,contents,（一）cAMP信号途径,细胞外信号与相应受体结合，通过调节细胞内第二
9、信使cAMP的水平而引起细胞反应的信号通路。 调节cAMP的水平是通过腺苷酸环化酶进行的。这种对激素敏感的cAMP信号通路是由质膜上的5种成分组成的:,刺激型激素受体（RS）； 抑制型激素受体（Ri)； 与GTP结合的刺激型调节蛋白(GS)； 与GTP结合的抑制型调节蛋白(Gi)； 催化成分（C）即腺苷酸环化酶。,返回,前进,上页,首页,目录,退出,contents,1. RS和Ri,刺激型受体,Gs,腺苷酸环化酶活性,胞内的cAMP,肾上腺素(型）受体、后叶加压素受体、胰高血糖素受体、促黄体生长激素受体、促卵泡激素受体、促甲状腺素受体、促肾上腺皮质激素受体以及肠促胰酶素受体等,RS,返回,前
10、进,上页,首页,目录,退出,contents,抑制型受体,Gi,腺苷酸环化酶活性,胞内的cAMP,肾上腺素（2型）受体、阿片肽受体、乙酰胆碱（M）受体和生长激素释放的抑制因子受体等,Ri,返回,前进,上页,首页,目录,退出,contents,激素与受体结合所产生的增强或降低腺苷酸环化酶的活性，不是受体与腺苷酸环化酶直接作用的结果，而是通过两种调节蛋白Gs和Gi完成的。G蛋白使受体和腺苷酸环化酶偶联起来，使细胞外信号转换为细胞内的信号即cAMP第二信使。所以G蛋白也称为偶联蛋白或信号转换蛋白。,2. GS和Gi,返回,前进,上页,首页,目录,退出,contents,GTP-binding reg
11、ulatory protein,3. Gs的调节作用,GTP 激活 Gi 表现出对腺苷酸环化酶的抑制作用。Gi 也具有Gs 相似的GTPGDP周期调节。一般认为Gi 的活化使腺苷酸环化酶的活性抑制。 此外，实验证明活化的GS 和活化的Gi 与腺苷酸环化酶的作用是非竞争性的。,4. Gi的调节作用,返回,前进,上页,首页,目录,退出,contents,Gi调节模型 通过亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性； 通过亚基复合物与游离Gs的亚基结合，阻断Gs的亚基对腺苷酸环化酶的活化。 百日咳毒素抑制Gi的活性。,5. 腺苷酸环化酶,在Mg2+或Mn2+存在下，腺苷酸环化酶催化ATP生成 3,5
12、- 环腺苷酸(cAMP）。作为cAMP信号通路的胞内第二信使的cAMP，在细胞内的浓度 ( 正常状况下 10-6 molL ) 应该被严格地控制，并且能够对细胞外信号产生快速的应答。例如当刺激型激素存在时，cAMP 水平在 1 秒钟内增加5倍以上。,返回,前进,上页,首页,目录,退出,contents,跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP,细胞内另一类型的酶即环核苷酸磷酸二酯酶（ PDE ）可快速地降解 cAMP 生成5-腺苷酸（5-AMP），使细胞内 cAMP 水平下降。PDE的活性是依赖于 Ca2+和钙调素（CaM），而且细胞内的Ca2+浓度又受其他信号通路调节
13、。,降解cAMP生成5-AMP，终止信号,cAMP信号通路的最后一个化学反应是通过蛋白激酶A完成的，cAMP特异性地活化蛋白激酶A，活化的蛋白激酶A即可使特殊的蛋白磷酸化。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。,蛋白激酶A：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。,返回,前进,上页,首页,目录,退出,contents,不同细胞对cAMP信号途径的反应： 在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。 在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE （cAMP response element ）结合蛋白磷酸化，
14、调节相关基因的表达。CRE是DNA上的调节区域。,被释放的蛋白激酶 A 的催化亚基转位到细胞核中磷酸化一种称为 CREB 的蛋白（binding protein of cAMP-respones element，与cAMP应答元件结合的蛋白）的丝氨酸残基。被磷酸化的CREB作为基因调节蛋白识别靶基因上基因调节序列CRE （cAMP-respones element，cAMP应答元件）并与之结合调节靶基因的表达。,返回,前进,上页,首页,目录,退出,contents,cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE bind
15、ing protein ）protein and initiate gene transcription. CRE is cAMP response element in DNA with a motif 5TGACGTCA3,cAMP信号途径可表示为： 激素受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录。 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚基上，使亚基持续活化，导致患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。,NAD,ADP,霍乱毒素,Gsa,ADP,Gsa,活化,失活,cAMP含量增加,严重的腹泻,霍乱毒素使患者出现严重腹泻的机理,细菌毒素对G蛋白的修饰作用,
16、返回,前进,上页,首页,目录,退出,contents,受体本身为离子通道，即配体门通道。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，信号分子为神经递质。分为：阳离子通道，如乙酰胆碱受体； 阴离子通道，如氨基丁酸受体。,受体门控离子通道,contents,Chemical synapse,Acetylcholine receptor,Three conformation of the acetylcholine receptor,Ion-channel linked receptors in neurotransmission,（二）磷脂酰肌醇途径,另一条通过G蛋白偶联的信号通路是通过质膜上的磷脂酰肌醇代谢产生两个第二信使：1，4，5-三磷酸肌醇(1P3)和二酰基甘油(DG)，使细胞外信号转换为细胞内信号。 称双信使途径。,
