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1、应对国外GMP检查/ 客户质量审计,齐鲁制药有限公司,内容提要,一、国外GMP系统检查简介。二、以空气处理系统为例，介绍欧美有关特殊要求。,系统检查简介（Introduction）,GMP系统检查 对系统进行检查,而不再针对产品：6大系统 质量系统 实验室控制系统 物料系统 设施和设备系统 生产系统 包装和贴签系统将大大提高效率,一个系统适用于多个产品.,(一)质量系统-Quality System,员工培训/资格确认：尤其是质量部门的员工。 文件审批、管理；放行前批审核；检查/审计等； 偏差调查:记录、评估、及时调查、整改措施。 退货/不合格物料：评估；调查；处理。 不合格产品：调查原因；整
2、改行动。 返工/重加工:评估，审核和批准；对稳定性的影响; 是否再验证。 稳定性失败：调查原因；评价是否需要采取药政措施, 处理。 投诉:有记录；有评估；及时调查；有整改行动。 验证: 计算机、制造工艺、检测方法等。 变更控制:有记录；有评估；批准；评定是否要再验证。 产品质量回顾审核：至少是年度的；所有生产批次；确认趋势、整改、建议。,质量系统检查要注意的问题,基本点： 组织制订必要的质量管理文件，审核确保文件的全面性及正确性，并通过培训和管理保证文件的执行。SOP是错误的，操作也是按照错误的SOP进行的：容易整改。SOP是正确的，操作是错误的/SOP是错误的，操作是正确的：不按SOP执行，
3、难以整改。,质量系统检查常见缺陷,没有相关SOP/SOP不适当/未按SOP执行。 没有对SOP进行管理性审核。 质量部门的职责未正确定义或质量部门未按规程进行工作。 偏差、不合格调查/投诉处理/变更控制/自检/整改预防措施等工作落实不到位、不充分。 员工培训不够。 验证不充分。,(二)实验室控制系统(1/2) Lab control system,人员培训/资格 实验室人员配备适当 设备和设施配备适当 分析仪器和设备的校验和维护计划 计算机化或自动化过程的验证和安全性 对照品：来源、标定工作 色谱系统的系统适用性检查(例如：气相或高效液相) 规格、标准和代表性的取样方案 执行书面分析方法,(二
4、)实验室控制系统(2/2) Lab control system,分析方法验证/确认 变更控制系统 对合适的样品做必要的测试 记录偏差，并调查 完整分析记录和结果汇总 原始数据质量及其保存(例如：色谱图和光谱图) 汇总结果与原始数据的相互关系；没采用的数据 执行 OOS (out of specifications,超标 )程序，及时完成调查 留样；留样检查记录 稳定性考察方案，检测方法能显示稳定性：SIM (stability indicating method),实验室现场准备注意事项,分析仪器有仪器操作规程和使用记录，日常校验规程和记录，维护维修记录，检测方法操规和原始记录 试剂开瓶日期
5、，流动相配制日期，有效期，标准溶液配制日期，标定日期，标定值，复标日期 标准品标签，复标日期，含量，储存条件 稳定性箱温湿度记录，稳定性样品标签 天平调节水平 校验合格证（仪器，仪表，砝码等） 空白记录，印章受控 关键储存容器，房间受控,实验室控制系统检查中的潜在失误,建立/遵循实验室操作变更系统欠缺 偏差调查记录欠缺 缺少计算机化和/或自动化处理的验证 取样不充分/取样可能造成污染。 缺少验证过的分析方法 遵循批准的分析程序欠缺 遵循充分的超标OOS调查程序欠缺 保留原始数据欠缺 缺少能指示稳定性的方法 遵循稳定性程序欠缺,(三)物料系统 Material system(1/2),人员的培训
6、/资格 原材料标识 储存条件 放行前待验 取样有代表性，原材料检验 每一物料的每批至少要做专属性的鉴别检验 每一批的包装材料做一次目测确认 原料的检验或对供应商检验结果的验证 不合格原料的拒收，供应商的确认程序,(三)物料系统 Material system(2/2),原料复测/重新检查 先进先出原则 不合格物料的隔离 水和工艺气体的供应、设计、维护、验证和操作 包装材料不应有脱落，与药物反应或吸附药物 物料变更控制 计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全 成品批发放记录 记录偏差，并调查,仓库现场准备注意事项,合格, 待检及不合格、退货区标志 温度, 湿度记录 物料的放置 (离地, 离墙)
7、待检证, 取样证, 合格证, 不合格证的张贴 每种原料的每个批号均有独立的货位卡，分托盘存放。 独立的取样区域 灭虫, 灭鼠设备及监控 独立的不合格品库,物料系统检查中的潜在失误,使用或销售不合格物料 没有对进厂原辅料进行专属性鉴别检测 偏差调查记录欠缺 物料变更系统欠缺 由水的用途决定的水系统验证缺乏 缺少必要的计算机化验证,(四)设施和设备系统 (1/2) Facilities and Equipment System,厂房设施： 清洁和维修 布局和空气处理系统需防止交叉污染 为防止污染或混淆而专门设计的生产操作区域 空调系统(HVAC) 设施变更控制 照明、饮用水、清洗和厕所设施、污水和
8、废物处置。 建筑物的消毒，灭鼠药、灭菌药、杀虫剂、清洁和消毒剂的使用,(四)设施和设备系统 (2/2) Facilities and Equipment System,设备： 设备确认：IQ, OQ，PQ 安装、运行、性能确认 设备的设计、大小和布局适当 设备表面应不会脱落，与物料反应或吸附物料 润滑剂、冷却剂、冷冻剂等的使用 清洗程序和清洗验证。 防止杀虫剂，有毒物料或化学品等污染的措施 冰箱等储存设备的确认、校验和保养 仪器确认、校验和保养，包括计算机确认/验证和安全 设备变更控制 设备标识 记录偏差，并调查,被肮脏，致病菌，有毒化学品和其他药物污染，或有已证实的污染途径，如空气，或不洁净
9、的设备 非专用设备清洗程序验证的欠缺，缺少专用设备清洗有效性的证据 偏差调查记录欠缺 设备变更系统欠缺 设备包括计算机确认欠缺 设备维护/计量校验/清洁记录欠缺或不充分。,设施设备系统检查中潜在的失误,(五)生产系统 Production system(1/2),人员培训/资格 工艺变更控制系统 投料程序和操作 设备标注内容物，必要时标上生产步骤和/或状态 计算并记录实际产量和理论产量的比值 同步、完整的批生产记录 完成生产步骤的时间限制 执行并记录中控测试和检查(例如：pH) 中控和成品质量标准的设立依据及其一贯性,(五)生产系统 Production system(2/2),非无菌药品生产
10、中防止致病的微生物 执行开工前的准备工作(例如：调试、清场等) 设备清洁和使用记录 主生产和控制记录 批生产和控制记录 工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性 变更控制；评估是否需要再验证 记录偏差，并调查,车间现场准备注意事项,永久性设备编号 设备状态牌 管路的走向用箭头表示, 并标明各管路的内容物 加料软管专用, 标上品名, 并保持清洁 管道开口处, 不进行操作时, 用塑料袋包好 车间内所有盛放中间体或物料的容器有物料卡 生产现场原料管理与仓库要求一致 所有计量器具在有效校验期内 如有中间体，成品暂存，需要有待检区,(六)包装和贴签(1/2),人员培训/资格 包装材料和标签的接收
11、 变更控制系统 合格和发出后退回标签的存放 对相似标签的控制 包装记录，包括标签样张：确认签字、日期，不同情况的样张分别签名确认，都要附上。,(六)包装和贴签(2/2),发贴签指令的控制、检查发放的标签和标签使用帐目平衡 已贴签成品的检查 标签进货时的检查(审稿) 批号使用，有批号/控制号的多余标签的损毁 不同贴签和包装线的物理/空间分隔 清场、检查和记录 标签上正确的有效期 包装和贴签操作验证，包括计算机化工艺验证和安全性 记录偏差，并调查,GMP检查当中应避免的以小见大的小问题,生产现场没有批记录 记录的修改, 没有注明原因或签名和日期 操作工涉嫌篡改数据：数字0被改成了数字6. 用涂改液
12、修改记录/用铅笔作记录 总是在同一时间作记录/没有偏差 每天使用的都是同一支笔 24小时之内, 都是同一个操作工的签名 记录下的温度没有任何变化 老的数据记录在看似非常新的纸上 有原始数据记录的纸没有控制 在检查期间, 现场查得的实际温度是118度, 而批记录上记录是108度, 符合工艺的要求102-110度.,GMP检查当中应避免的以小见大的小问题,生产或检验现场缺少相关工作SOP。 员工在2.5个小时的培训课程中培训了43个SOP，结束时的书面考试中包括了26个问题。 实验室的窗一直敞开着。 记录流速的操作工不清楚如何读流量计。 生产工艺中用不准的钟记录时间，或这些钟的位置离需要时间控制工
13、艺点很远, 且安装的位置不易看清。 用于物料转移的管道总是随便的放在地上, 没有标签或封口。 天花板上有可见的霉菌。 粗品总是长期暴露于没有控制的环境中，窗户没有纱窗。 生产现场有飞虫。,空气净化系统,欧美洁净级别划分：尘埃粒子标准,空气净化系统,欧盟GMP:静态、动态不同的尘埃粒子标准：,在线监测;1的含义; 恢复性试验;换气次数;高效过滤器;动态监测;放行前批审核.警戒限，行动限,静态,动态,空气净化系统,验证项目： 100级局部层流系统 过滤器完整性 风速、风量、换气次数温湿度控制 压差控制 尘埃粒子测试 恢复性试验 房间洁净度监测：尘埃粒子、浮游菌、沉降菌、表面菌、人员,空气净化系统,
14、100级局部层流系统： 局部水平层流、垂直层流 风速：工作面0.45m/s 20%(EU GMP) 流型测试：烟雾试验(Smoke test)发烟笔/干冰、录象或拍照,空气净化系统: DOP测试,高效过滤器的DOP测试： DOPPAOEMERY 3004 使用设备：发烟仪、DOP测试仪 上游浓度 PAO: (100%)：80-100微克每升1040微克每升 下游浓度：100%-高效效率,空气净化系统：DOP测试,高效过滤器DOP测试: 操作要点： 1、房间处于稳定状态， 2、发烟仪尽量靠近高效，保持稳定， 3、下游光度计探头距离高效表面2.5-4cm，慢速扫描、覆盖所有表面，包括高效过滤器；高
15、效过滤器与框架内部的连接；过滤器框架的密封垫与过滤器支撑框架之间；支撑框架与墙壁或顶棚之间。,空气净化系统：DOP测试,接收标准：,空气净化系统：风速、风量及换气次数确认,操作要点 1、静态测试 2、在离高效表面约15cm的地方测量风速 3、每个高效测量点分布要求：接收标准：符合每个房间的最小换气次数要求。,空气净化系统：压差、温湿度,相邻房间压差确认温度及相对湿度监测,空气净化系统：尘埃粒子计数,尘埃粒子计数 目的： 操作要点： 最小采样点数房间面积的平方根 采样点的数目不得少于2个，总采样次数不少于5次，每次采样时间不少于1min。对于A、B级区，每个房间所有点取样量之和应大于1立方米。不
16、同采样点的采样次数可以不同。 布置采样点时，应避开回风口。采样时，测试人员应在采样口下风侧。 EU：A、B级：在线连续监测。取样量不得少于1立方米。,空气净化系统：恢复性试验,恢复性试验（以B级房间测试为例）0.5m，350,000个/m3,连续监测0.5m的尘粒数。 0.5m的尘粒数3,500个/m3后，停止监测。 计算所需时间。 标准： 根据WHO及欧盟GMP的相关标准， 恢复性试验所用时间参考值：15-20分钟,空气净化系统：洁净度测试,尘埃粒子、浮游菌、沉降菌、表面菌、人员等的测试。 布点图。 规格标准。 趋势分析。,空气净化系统,美国洁净区相关的微生物标准: 浮游菌：(cfu/m3)：百级：3；万级：20; 十万级：小于100 表面菌： (擦拭/ 凸面取样)（cfu/24-30cm2)：百级：3；万级：5 人员检测法（cfu/24-30cm2)：百级：手套：3，衣服：5 万级：手套：10，衣服：20 注意：监测周期要求不同,动态监测；警戒限；行动限；批放行前审核； 趋势分析，空调停机报警。,
