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1、来源。 GMP与洁净厂房的建设要求一、 GMP 的基本概念GMP是英文 GOOD MANUFACTURING PRACTICE 的缩写，中文含义是“产品生产质量管理规范”。世界卫生组织将 GMP 定义为指导食物、药品、医疗产品生产和质量管理的法规。世界卫生组织于1975 年 11 月正式公布 GMP 标准。二、随着GMP 的发展，国际间实施了药品GMP 认证。 GMP 提供了药品生产和质量管理的基本准则，药品生产必须符合GMP 的要求，药品质量必须符合法定标准。中国卫生部于1995 年 7 月 11 日下达卫药发（1995）第 35 号“关于开展药品GMP 认证工作的通知“。药品 GMP 认
2、证是国家依法对药品生产企业（车间）和药品品种实施GMP 监督检查并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的一种科学的先进的管理手段。同年，成立中国药品认证委员会（china certification committee for drugs,缩写为 cccd） 。1998 年国家药品监督管理局成立后，建立了国家药品监督管理局药品认证管理中心。自 1998 年 7 月 1 日起，未取得药品GMP 认证证书的企业，卫生部不予受理生产新药的申请；批准新药的，只发给新药证书，不发给药品批准文号。严格新开办药品生产企业的审批，对未取得药品GMP
3、 认证证书的，不得发给药品生产企业许可证。三、取得药品GMP 认证证书的企业（车间），在申请生产新药时，药品监督管理部门予以优先受理：迄至 1998 年 6 月 30 日未取得药品GMP 认证的企业（车间）， 药品监督管理部门将不再受理新药生产的申请。取得药品GMP 认证证书的药品，在参与国际药品贸易时，可向国务院药品监督管理部门申请办理药品出口销售的证明：并可按国家有关药品价格管理的规定，向物价部门重新申请核定该药品价格。各级药品经营单位和医疗单位要优先采购、使用得药品GMP 认证证书的药品和取得药品GMP 认证证书的企业（车间）生产的药品。 药品 GMP 认证的药品，可以在相应的药品广告宣
4、传、药品包装和标签、说明书上使用认证标志。四、食品 GMP 认证由美国在60 年代发起， 当前除美国已立法强制实施食品GMP 外，其他如日本、加拿大、新加坡、德国、澳洲、中国等国家均尚采取劝导方式辅导业者自动自发实施。GMP 是优良药品生产标准的英文Good manufacture Practice for Drugs 的简称 , 我国制定为药品生产质量管理规范 。 GMP 是在药品生产全过程中用科学、合理、 规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法和实施措施。实施GMP 的目的就是为了使用者能得到优质的药品，但又不是仅仅通过最终的检验来达到的，而是在药品生产的全过程实施科学的
5、全程管理和严密的监控来获得预期质量的药品。因此GMP 要求药品生产企业必须从收进原料开始一直到制造、包装、贴标签、出厂等各项生产步骤和操作都制订出明确的准则和管理方法，同时通来严密的生产过程管理与质量管理来对上述各个环节实施正确的检查、监控和记录。二、中国 GMP 的发展与历史1988 年 8 月卫生部公布了我国第一部药品生产质量管理规范简称GMP 规范，由于内容比较原则，因此1989 年 1990 年卫生部组织有关人员起草实施细则，1991 年决定根据规范和细则的内容重新修订药品生产质量管理规范。新修订的药品生产质量管理规范（1992）已于 1993 年 2 月 16 日颁布。在以后的实践中
6、逐步进行了修改，先后出版了（98）版药品生产质量管理规范和（1999/6/18 ）版药品生产质量管理规范，现今以 99 版指导 GMP 的实施和认证。三药品生产质量管理规范（99 修订版）主要内容新版 GMP （即指1999/6/18日修订版）既从我国的药品生产总体水平和即将加入世贸组织的特殊要求出发以严格坚持GMP 的基本准则为手段，与现代国际标准相接轨，敦促指导国内制药企业规范化、标准化和规模生产建设。新版 GMP 对以下几方面进行了阐述：1 总则； 2 人员； 3 厂房； 4 设备； 5 卫生； 6 原料、辅料及包装材料； 7 生产管理； 8 包装和贴签； 9 生产管理和质量管理；10
7、文件质量管理部门；11 自检； 12 销售记录； 13 用户意见和不良反应报告；14 附录。新规范参照世界卫生组织和发达国家GMP 的要求，规定了药品生产厂房的洁净度级别和适用于药品生产的种类和工序；对中药材的前处理、提取、浓缩及动物脏器、组织的洗涤或处理的厂房和有关生产操作要求作出了规定，对中成药生产的后续工序制剂制造，在GMP 方面的要求与化学药品的制剂生产应相同；对药品包材也列入了GMP 的生产控制范围；生物制品的厂房、加工和灌装有其特殊的要求，因此也根据生物制品生产特点制订了相应的条款，新修订的规范不仅适用于化学药品和抗生素药品的原料和制剂，也适用于中药和中药切片加式、生物制品和血液制
8、品的生产和质量管理。新规范明确了“药品”的定义、批次的确定原则等；生产前的现场检查、生产结束后的清场要求；纯水、注射用水的生产、输送及贮存要求等作出了明确的规定。药品生产中对使用的设备、工艺路线、 灭菌方法等进行验证是一项极重要的质量保证措施，也是 GMP的一个新的发展，技术难度较大，鉴于我国医药工业生产的实际情况，新规范也作了相应的调整。四、 GMP 对制药厂房的洁净要求1、洁净厂房的洁净级别洁净厂房的洁净度标准，各国有国家标准，在电子工业、宇航工业中早已应用，例如美国联邦标准（US Fesferal standard ）209B，英国标准5295（BS5295） ，我国洁净厂房设计规范（G
9、B78-84）中有洁净等级的规定。洁净厂房设计规范中空气洁净度等级等级每立方米（每升）空气中0 5微米每立方米（每升）空气中5 微米尘粒数100 级35 100（3 5）1000 级35 1000（3 5）250（0 25）10000 级35 10000（3 5）2500（2 5）100000 级35 100000（3 5） 规范25000（25）300000 级35 300000（3 5） 规范75000（75）环境洁净度是以环境中飘浮的微料数或生物粒子数（细菌数）来规定的一般认为前者多的环境下后者也多，但没有必然的联系。对药品生产来说，在生产环境中除了对非生命污染物尘料要加以限制处理，还必
10、须对有生命的污染物微生物作出更严格的限制。99 版规范对厂房的洁净度级别分为100 级、 10000 级、 100000 级和 300000 级四个等级。1000级对制药业来说不是十分必要，其在电子机械行业较普遍，300000 级的环境洁净度控制对制药业无太大的实际意义。上述四级已基本可满足各类药品、原料药的各工序生产环境的洁净要求，而与国际上GMP 对厂房洁净度别划分基本相同。新修订的规范中厂房洁净级别分类如下表：洁净级别尘粒数 / 立方米活微生物数/ 立方米沉降菌换气次数0 5 微米 5微米/ 皿100 级1000 3,500 0 35，00 0 5 20 1 1 垂直层流0 3 米/ 秒
11、平层流 0 4 米/ 秒10,000 级350,000 2,000 100 3 25 次/ 时100,000 级3,500,000 20,000 500 10 15 次/ 时300,000 级10,500,000 60,000 15 12 次/ 时WHO 及欧洲共同体GMP 厂房洁净度分类表尘粒的最大允许值/M3（等于或超过）微生物的最大允许值/M30 5 微米5 微米A层流工作站3500 无5 B 3500 无5 C 350000 2000 100 D 3500000 20000 500 注释： 1、本表来源于欧洲共同体GMP 补充指南2、层流空气系统应提供垂直方向0 30 米/ 秒、水平方
12、向0 45 米/ 秒速度的一空气（按气流型式洁净可分为层流、乱流；按气流方向，层流又分为垂直层流和水平层流）。3、为了达到B、C和 D级，进入室内的空气应有一个好的流动方式和经过适当的HEPA过滤器过滤处理，换气次数至少20 次/ 小时。4、上表中规定的尘粒的最大粒值与美国联邦标准209E 相适应，即100 级（ A和 B级） ，10000级（ C级） ，100000 级（ D级） 。A和 B级（100 级）适用于生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液及灌封；粉针剂的分装、压盖、大输液的过滤、灌封。C级（ 10000 级）适用于大输液的稀配；小针剂的配液、滤过、灌封等。D级（ 100000
13、 级）适用于片剂、胶囊剂、丸剂等生产。2、洁净室的气流组织洁净室的气流组织也是净化环境实现的保证措施方法之一。气流组织有非层流方式或层流方式两种。用高度净化的空气把车间内产生的粉尘稀释，叫做非层流方式（乱流方式）。用高度净化的气流作为载体，把粉尘排出，叫做层流方式。后者有垂直层流和水平层流方式。从房顶方向吹入清洁空气通过地平面排出叫垂直层流式，从侧壁方向刮入清洁空气，从对面侧壁排出叫水平层流式。这些方式分别如图1、图 2 所示，表示了各种方式的模示图和特征。乱流方式由于换气次数的变化洁净度也随之变化，但通常洁净度要求 10000 级时换气次数在2535 次/ 小时范围内； 洁净度要求10000
14、0 级时换气次数在1525 次/ 小时范围内；洁净度要求300000 级时换气次数在1218 次/ 小时范围内在100000 级范围；层流方式通常规定了气体流速为0 250 5M/S。A乱流方式的优点如下：过滤器以及空气处理简便；设备费低；扩大规模比较容易；与净化台联合使用，可保持级数高的洁净度。B乱流方式的缺点如下：室内洁净度受作业人员干扰；易产生涡流有污染微粒在室内循环的可能；换气次数少，因而进入正常运转的时间长动力费增加；必须充分注意完善衣帽间、更衣室、风淋室等缓冲室，清洗工作服等。C垂直层流方式的优点：不受室内作业人数作业状态的干扰，能保持高洁净度；换气数非常多，几乎在运转的同时成为稳
15、定状态；尘埃堆积或再飘浮非常少，室内产生的尘埃随气流运行被除去，迅速从污染状态恢复到洁净状态。D垂直层流方式的缺点：安装终滤器以及交换板麻烦，易引起过滤器密封口垫破损；设备费高；扩大规模困难。E水平层流方式的优点：因涡流、死角等原因，使尘埃堆积或再飘浮的机会少；换气次数非常多，因而自身净化时间短；室内洁净度不大受作业人数，作业状态的干扰。F 水平层流方式的缺点：受风面近能保持高洁净度，但接近吸风面，半净度则随之降低；扩大规模困难；设备费不加垂直层流式高；必须充分注意完善衣帽间，更衣室，风淋室等缓冲室，经常清洗工作服等。把操作室全部净化设计成上述气流方式，附加设备费高，因此有必要考虑采用局部净化
16、方式。实际上层流空气净化方式已被采用在一些关键设备内，例如输液的灌装设备、冻干针剂的灌装和加塞设备等，使药品在生产灌装时暴露于空气的局部达到100 级，这样车间较大环境的洁净度不就需那么高，而且实际上要使一个车间的洁净度均达到100 级是很困难的。3、生物洁净技术的原则对微生物污染的控制，从生物洁净技术的角度而言，有四个原则：对进入洁净室的空气充分地进行除菌或灭菌；（如用高效滤器、电子自净气、臭氧发生器等）；使室内微生物颗粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（换气次数及最佳的进风口与回风口的设计）不让室内的微生物粒子积聚和衍生（气流组织形式及合格的净化装修）；防止进入室内的人员或物品散发细菌，如不能防止，则应尽量限制其扩散。在上述原则中：、两项与除菌及灭菌的措施，操作及管理有关。
