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1、NSCLC治疗及其进展,刘洪峰,Outline,1.肺癌TNM分期 2.肺癌治疗 3.中晚期NSCLC的综合治疗 4.NSCLC的专家共识（2013）,一、肺癌的TNM分期,目前采用的是2009年国际抗癌联盟（UICC）和国际肺癌研究会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）公布的第7版肺癌国际分期,T原发肿瘤,Tx：原发肿瘤不能评价；或痰、支气管冲洗液找到癌细胞，但影像学或支气管镜没有可视肿瘤。（即隐性肺癌） T0：没有原发肿瘤证据 Tis：原位癌,T1：,指肿瘤最大直径3cm，周围为肺或脏层胸膜所包绕，镜下
2、肿瘤没有累及叶支气管以上（即没有累及主支气管） T1a：2cm（任何大小的非常见的表浅肿瘤，只要局限于支气管壁，即使累及主支气管，也定义为T1a） T1b：2cm，3cm,指肿瘤最大直径3cm但7cm，或符合以下任何一点（具有这些特点的T2肿瘤，如果5cm或大小不能确定的归为T2a，如果5cm和7cm归为T2b） 1.累及主支气管，但距离隆突2cm； 2.累及脏层胸膜 3.扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺 T2a：3cm，5cm T2b：5cm，7cm,T2：,肿瘤最大径7cm或任何大小的肿瘤已经直接侵犯了下述结构之一者： 1.胸壁（包括上沟瘤）； 2.膈肌； 3.膈神经； 4.纵
3、膈胸膜； 5.心包； 6.肿瘤位于距离隆突2cm以内的主支气管但尚未累及隆突； 7.全肺的肺不张或阻塞性炎症； 8.原发肿瘤同一叶内出现单个或多个卫星结节,T3：,T4,任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者： 1.纵膈 2.心脏或大血管 3.气管 4.喉返神经 5.食管 6.椎体 7.隆突 8.同侧非原发肿瘤所在的其他肺叶出现单个或多个结节,N区域淋巴结,Nx：区域淋巴结不能评价 N0：没有区域淋巴结转移 N1：同侧支气管周围淋巴结和（或）同侧肺门淋巴结和肺内淋巴结转移，包括原发肿瘤的直接侵犯 N2：同侧纵膈和（或）隆突下淋巴结转移 N3：对侧纵膈、对侧肺门淋巴结，同侧或对侧斜角肌或锁骨上
4、淋巴结转移,M远处转移,M0：没有远处转移 M1：有远处转移 M1a：对侧肺叶出现的肿瘤结节、胸膜结节、恶性胸腔积液或恶性心包积液 （大部分肺癌患者的胸前或心包积液是由肿瘤引起的，但如果胸腔积液的多次细胞学检查未能找到癌细胞，胸腔积液又是非血性和非渗出性的，临床判断该胸腔积液与肿瘤无关，这类型的胸腔积液不影响分期，患者应归结于M0） M1b：远处器官转移,2009第7版肺癌国际分期标准,TNM分期,TNM分期包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌，以前小细胞肺癌所用的“局限期”和“广泛期”两分法已不适用。 此外，目前国际上提出了在有条件的医院，可探索肺癌的分子分期，即应用分子生物学技术检测胸腔内淋巴结、
5、外周血和骨髓标本中应用常规方法检测不到的微转移来判断肺癌的分期，更能准确地反映患者病期的早晚，更个体化地制订治疗方案。但目前的方法尚不成熟。,二、NSCLC治疗,治疗原则：,根据患者的身心状况； 肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向； 结合细胞分子生物的改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段； 以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善患者的生活质量。,NSCLC治疗方法：,1.外科治疗2.放射治疗3.化学药物治疗4.靶向治疗5.中医中药（中国特色）,（一）外科治疗,适应症：I、II期的NSCLC和部分经过选择的IIIa（如T3N1M0）期。有N2
6、的患者不宜马上进行手术切除。至于IIIb、IV期肺癌，手术不应列为主要的治疗手段。 方法：根据手术的程度和性质，分为四种： 完全性切除； 不完全性切除； 不确定切除 剖胸探查术,术前肺功能评价,FEV11.5L肺叶切除术； FEV12L全肺切除术； 对于以上不符合条件的患者，应进一步做肺弥散功能，静息状态下的血氧饱和度测定和（或）吸氧前后动脉血气分析，以及放射性核素定量肺灌注扫描预测术后肺功能情况。,术前肺功能评估,术后FEV1预测值（epoFEV1） （肺叶）epoFEV1=preFEV1（19拟切除的肺段数）/19；如果有阻塞的肺段，计算公式为：epoFEV1=preFEV1（19阻塞的肺
7、段数拟切除的没有阻塞的肺段数）/（19-阻塞的肺段数） （全肺）epoFEV1=preFEV1（1拟切除的部分） 肺段分为：右上叶3、右中叶2、右下叶5、左上叶3、左舌叶2、左下叶4（共19）,术前肺功能评估,术后FEV1预测值和一氧化碳弥散量（DLCO）预测值均40%，血氧饱和度90%的肺手术死亡率低于10%，属于低危险组，可考虑手术 术后FEV1预测值和一氧化碳弥散量（DLCO）预测值均40%者属于高危人群，不宜手术治疗。,术前肺功能评估,3种试验值的其他任何组合属于肺功能临界人群，可考虑做最大氧耗量（VO2max）运动试验。 VO2max15ml/（kgmin）者可考虑肺叶或全肺切除，术
8、后死亡率低于20% VO2max15ml/（kgmin）者可考虑局限性切除（手术死亡率低于10%）或放疗/化疗（死亡率1%）。,二、放射治疗,肺癌放射治疗的分类： 1.根治性放疗：适合于原因不能手术或拒绝手术的III期的患者，局部晚期的III期患者。 2.姑息性放疗：晚期肺癌骨转移的疼痛，脑转移的瘫痪，脊髓压迫的截瘫，控制肿瘤对身体局部的破坏和改善症状。 3.术前放疗：目前不主张（肺上沟瘤除外），仅仅限于临床研究。 4.术后放疗：用于肿瘤切除不彻底，有残留，或术后病理证实手术切缘阳性的病理。 5.近距离放疗：阻塞性肺不张，足量外照射后原发肿瘤有残留及术后残端复发,放射治疗的并发症,1.急性放射
9、损伤：发生在放疗开始后90天内的毒副作用，往往呈自限性特点。2.后期放射损伤：发生在放疗结束后6-18个月，多为不可逆损的组织损害。,放疗并发症：,1.急性放射性肺损伤：发生率33%，肺的后期放射损伤82%为肺的纤维化。治疗：糖皮质激素和扩张支气管的药物，必要时吸氧。 2.放射性食管炎 3.放射治疗引起的心脏损伤：常常为亚临床表现，以ST-T改变为主 4.放射性脊髓炎,三、化学药物治疗,（一）分类： 1.根治性化疗：用于SCLC的治疗；足量足疗程的联合化疗。以达到长期生存或治愈的最终目的。 2.姑息性化疗：用于晚期肺癌，目的是延迟病变的发展，减少患者症状，提高生存质量，延长存活时间。 3.新辅
10、助化疗：是术前化疗，通过化疗使病变转变为可手术，以减少微转移而提高长期生存率。 4.辅助化疗：完全性切除术后的化疗，以减少微转移而提高长期生存率。特别是提高无瘤生存时间。 5.局部化疗：在影像介导下经支气管动脉内或病灶血管直接注入化疗药物，形成瘤内药物高浓度以达到提高疗效的目的 6.增敏化疗：在放疗的同时进行的目的为增进肿瘤细胞对放疗敏感的化疗。,化学药物治疗,（二）禁忌症和相对禁忌症 1.KPS60或ECOG2的肺癌患者不宜进行化疗。 2.WBC3.0109/L、N1.5109/L、PLT6.0109/L、RBC2.01012/L、Hb80g/L的患者原则上不化疗。 3.肝功、肾功异常，其实
11、验室指标超过正常值上限2倍，或有严重并发症和感染发热、出血倾向者不宜化疗。,化学药物治疗,在化疗中出现下述情况时考虑药物减量或更换方案： 1.治疗2周期后病变进展，或在化疗周期的休息期中出现恶化者，应停止原方案，酌情选用其他方案。 2.化疗不良反应达4级，或出现严重的并发症对患者生命有明显威胁时，应停药。毒性反应恢复后再次化疗时原方案的药物应减量使用，再次出现4级的毒副反应，考虑更换方案治疗。,化疗药物治疗的评估,可分为按面积计算和最大直径计算两种方式。 按面积计算：缩小超过50%，即部分缓解 按最大直径计算：缩小超过30%，即部分缓解。 需注意的是：肿瘤的缓解，不代表生存期的延长。,常用的N
12、SCLC的化疗方案,恶性胸腔积液的处理,1.治疗性胸腔穿刺以迅速缓解症状； 2.出现复发的恶性胸腔积液，推荐胸腔置管引流和（或）使用胸膜固定术,不良反应：,1.胸痛；2.发热；3.少部分恶心、呕吐；4.呼吸困难；5.脓胸。,恶性心包积液的处理,1.肺癌所致的恶性心包积液发生率40%； 2.积液量超过500ml，引起心脏压塞症状； 3.一旦发现症状，立即行心包腔穿刺引流。但复发率高达40-70%。因此，积液量大的患者应进行心包持续引流，必要时可心包腔内注入铂类或免疫调节剂。,化疗的支持治疗,1.急性呕吐（24小时内）和延迟呕吐（超过24小时）：药物对急性呕吐的控制较好。处理：糖皮质激素+5-HT
13、受体拮抗剂+NK1受体抑制剂。 2.集落刺激因子：G-CSF（粒细胞集落刺激因子）和GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）。剂量1-5ug/（kgd），于化疗后24-72小时起连续使用5-7天。应用该类药物后48小时才可进行化疗。 3.促红细胞生成素：化疗所致的贫血，剂量150IU/kg，每周3次皮下注射。但不能用于癌性贫血。 4.白介素-11：用于化疗所致的血小板减少。 5.保肝类药物的使用； 6.厌食的治疗：醋酸甲地孕酮、曲美布汀等。,四、靶向治疗,1.吉非替尼：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。 在亚裔人群中，客观缓解率25%左右，疾病控制率60%左右，中位生存时间6m，
14、中位疾病进展时间（TTP）3m。,靶向治疗,2.厄洛替尼（TKI） 经过筛选的EGFR基因突变的晚期NSCLC，厄洛替尼一线、二线治疗的无进展生存时间达14m，总生存期达27m，是目前最好疗效的药物之一。,靶向治疗,3.其他的靶向治疗药物 抗血管生成药物：贝伐单抗、西妥昔单抗和血管内皮抑素。 但均需联合使用，通过联合使用可提高晚期NSCLC的生存率。,三、中晚期NSCLC的综合治疗,III期肺癌的治疗（局部晚期NSCLC）,概念：已有纵膈淋巴结转移（N2）或侵犯纵膈重要结构（T4）或有锁骨上淋巴结转移（N3）的肺癌。 生存率：IIIa期 15-23%；IIIb期 6-7%。 从治疗学的观点，将
15、局部晚期的NSCLC分为可切除和不可切除两大类。 可切除：一部分术前临床分期为I、II期但术后病理发现有纵膈淋巴结转移的病例；影像学上为单站或多站纵膈淋巴结转移但估计能完全切除的病例。 不可切除：影像学上有纵膈的团块影，纵膈镜检查阳性的病例；大部分的T4和全部N3的NSCLC。,可切除的N2局部晚期NSCLC,推荐治疗模式：手术切除+辅助化疗或新辅助化疗+手术切除 标准术式：肺叶切除术加系统性纵膈淋巴结清扫术。 完全性切除术后的局部晚期NSCLC推荐第三代（长春瑞滨）+铂的术后辅助化疗。能减少死亡风险17%。 但全肺切除（特别是右肺）或术后康复超过8周，PS评分2或不适宜使用铂类的患者，建议不
16、行术后辅助化疗。,可切除的T4N0-1的NSCLC的治疗,方法：首选新辅助化疗，也可选择手术切除。如为完全性切除，考虑术后辅助化疗。如切缘阳性，推荐术后放疗和含铂方案化疗。 部分侵犯纵膈结构（隆突、上腔静脉、心房的T4），有手术指征，但应掌握适应症,不可切除的局部晚期NSCLC的治疗,目标治疗模式：含铂的方案化疗和放射治疗联合的模式。 同时放化疗模式优于序贯化放疗模式。 PS=2的不可切除的局部晚期NSCLC，原则上以化放疗联合治疗为好。 PS2的NSCLC，以最好的支持治疗为主要手段，有EGFR突变的患者，考虑使用TKI。 不可切除的T4N01IIIa期NSCLC，标准治疗方案为含铂方案化疗和放射治疗联合，推荐使用EP方案联合放疗同步进行。是否使用DP巩固化疗存在争议。,IV期肺癌的治疗,概念：所有出现恶性胸腔积液或远处转移者。 注意：IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体（EGFR）是否突变的检测，根据EGFR突变状况制订相应的治疗策略。 IV期肺癌以全身治疗为主要手段，目的是提高生活质量，延长生命。,
