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1、类固醇糖尿病,中日友好医院 内分泌科 李光伟,糖尿病的分型,Type 1 Type 2 Other Specific Type Drug or chemical-induced Glucocorticoids-induced in SARS Gestational Diabetes Mellitus(GDM),类固醇糖尿病的临床,类固醇糖尿病是指由于体内糖皮质激素过多(肾上腺皮质过度分泌或外源给予)所导致的一种糖代谢障碍. 在糖尿病分型中属于继发范畴。,类固醇糖尿病的病理生理基础,糖皮质激素(Glucocorticoid, GC)是由肾上腺皮质束状带分泌的类固醇激素，属21碳甾体。GC的命名是
2、因为它对糖代谢的重要影响. 它在调节脂肪、蛋白质和水盐代谢，维持各组织器官的正常生理功能，减轻过度的应激反应上也发挥着重要的生物学作用，是维持生命所必需的激素。,GC升高血糖的经典机制,(1) 刺激肝糖原异生。提高肝糖原异生关键酶葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK) 的活性，促进肌肉蛋白质分解释放氨基酸，脂肪分解释放游离脂肪酸，增加肝糖原异生的底物等。 (2) 抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用。高浓度GC不仅能抑制胰岛素与其受体结合，还能损害外周组织受体后葡萄糖转运系统的作用。 (3) 增加肝糖原合成。GC的这一作用是通过提高肝糖原合成酶的活性来实现的。 (4) 对胰高糖素
3、、肾上腺素、生长激素的升糖效应有“允许”和“协同”作用。,GC的升糖作用与胰岛素的降糖作用相拮抗，在正常情况下，二者相互协调共同发挥着调节血糖的机能。 当GC过低时，机体会发生低血糖，过多时，可拮抗胰岛素作用即产生胰岛素抵抗，最终导致糖耐量受损，糖尿病。,类固醇糖尿病的临床特点,柯兴氏综合征(ACTH依赖性或非依赖性)患者由于肾上腺皮质过度分泌GC，约30-40%发生糖尿病。 由于GC具有减轻感染性和非感染性炎性反应，减少渗出，免疫抑制，抗休克，抗毒素等药理作用，被广泛应用于治疗免疫系统、呼吸系统、心血管系统、造血系统的疾病等。 GC的药理特性恰是一把“双刃剑”，在发挥治疗作用的同时，也可能产
4、生一系列副作用如并发糖尿病、各种感染、骨质疏松、消化性溃疡等。,有关应用GC后糖尿病的发生率因病情、研究例数、剂量和疗程而报道不同，约在10-40%左右 GC导致糖尿病的发生过程中具备与2型糖尿病发病相似的一些特点，即胰岛素抵抗B细胞功能受损IGT/糖尿病两步曲.,与2型糖尿病不同点 1.1 病情发展较快，且具有可逆性: 一些模拟研究展示了非生理剂量的GC能很快对人体正常的胰岛素分泌功能和糖代谢造成损害 Hollingdal报道健康志愿者口服强的松龙30mg/日，6天后即可产生空腹状态下的胰岛素脉冲分泌节律受损和第一时相胰岛素高分泌 利用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术的一项研究发现10例健康志愿者
5、口服地塞米松4mg/日，4天后的空腹及OGTT2小时胰岛素水平与基础值相比分别升高了2.3倍和4.4倍，而葡萄糖清除率下降了34%，同时血游离脂肪酸、瘦素水平也明显增高.,研究报道临床上GC诱导糖尿病发生的平均时间为6周，但也可以发生在治疗的任何时候。 我院收治的132例重症急性呼吸综合征(severe acute respiratory sydrome, SARS)患者的临床资料，结果显示这些既往无糖尿病史的病例在GC治疗期间约36.3%发生了糖尿病，发生糖尿病的平均天数为17.5天，最短为7.7天,根据GC的药代动力学特点，其致高血糖的作用多在停药48小时后明显削弱甚至消失. 临床上常常可
6、以看到GC减量或停用以及柯兴氏综合征患者祛除病因后糖尿病逐渐缓解，未缓解者往往提示病情不可逆转,类固醇糖尿病发生的相关因素,GC剂量和疗程与糖尿病发生密切相关。 但无论是在正常人还是在病例研究中均发现GC剂量似乎是更重要的影响因素： 地塞米松6mg/日3天和2mg/日3天，每组10例，采用微小模型分析方法发现，与基础值相比，胰岛素敏感性在高剂量组和低剂量组分别下降了69%和46%，葡萄糖清除率和胰岛素敏感性胰岛素曲线下面积(反映胰岛素介导的葡萄糖摄取和抑制肝糖生成的一个指数)下降仅发生在高剂量组，而在低剂量组无明显变化。,GC的大样本病例对照研究中(n=11855)，氢化考的松每日增加40mg
7、，80mg，120mg，120mg；糖尿病发生的危险分别增加1.77倍，3.02倍，5.82倍，10.34倍,器官移植后糖尿病(Posttransplant diabetes, PTDM)是GC抗排异治疗中发生的主要副作用之一，Hjelmesaeth分析了173例肾移植10周后患者的临床资料，IGT发生率为31%，PTDM发生率为18%。 多因素分析显示强的松龙日剂量与PTDM和IGT发生独立正相关。在风湿病的治疗中也看到了GC剂量与类固醇糖尿病发生强烈相关的趋势。,年龄、糖尿病家族史、肥胖等2型糖尿病的易患因素对类固醇糖尿病的发生同样有显著影响，故老龄、阳性糖尿病家族史及肥胖人群应视为高危人
8、群。 在上述人群中GC的应用也是类固醇糖尿病发生的独立危险因素。因此，选择GC治疗时要充分考虑风险/益处之比，严格掌握适应症和禁忌症，合理应用。 对于高危人群要慎用或不用，一旦应用要加强对血糖的监测 。,超大剂量长疗程类固醇激素治疗SARS 对类固醇糖尿病发生的影响 肖建中 高捷 马丽 焦劲松 李光伟,我院132例非糖尿病SARS患者糖皮质激素治疗中 糖尿病发生率为36% 甲基强的松龙日最大剂量组(160mg/日) 糖尿病发生率为最小剂量组(80mg/日)的5倍 (64.7% vs 13%, P0.05) 疗程3周组为3周组的3.6倍 (61.9% vs 17.4%, P0.05) 每日平均剂
9、量90mg同时疗程15天的患者 糖尿病发生率仅为10.5%,Glucocorticoid-induced diabetes in relation to dosage and duration of methylprednisolone in patients with SARS,Non-Diabetes Diabetes (n=43) (n=26) M/F 22/21 9/17 AGE 38.62.7 38.62.0 Maximun Dose（mgd-1) 136 17 27569 Duration (d) 15.82.0 24.32.3 Everage Dose（mgd-1) 9110 1
10、3916 Total dase（mg) 1498260 3544707,Frequency of Diabetes in relation to duration of therapy ,total,maximum and average dosage (n=69),类固醇性糖尿病发生的相关因素 （ 因变量：糖尿病=1，非糖尿病=0，n=69）,自变量 系数 标准误 P 常数 -0.375 性别 0.155 0.112 0.169 年龄（岁） 0.00184 0.00451 0.685 最大激素用量 0.0347 0.0105 0.002 （mg/日）* *因非正态分布取其平方根,Freque
11、ncy of Diabetes in relation to verage dosage and duration of therapy (n=69),15 d,15 d,90 mg/d(62),90 mg/d(152),46.6,60,10.5,33,0,10,20,30,40,50,60,#,#,(10) (27.8),Conclusion,Dealing with ARDS in SARS patients by over- dose methylprednisolone will led to a very high frequency of diabetes. Decrease da
12、ily maximal dosage is the best way to the reduction of corticosteroid-induced diabetes. If circumstance permitting , adopt a methylprednisolone- related protocol with an average dose 90 mgd-1 and a duration of therapy 15 days may be a good suggestion to preventing corticosteroid-induced diabetes.,类固
13、醇糖尿病的血糖特点,甲基强的松龙作用最强是在用药后4-8小时 在每日上午一次给药的模式下 患者的血糖是以餐后增高为主 尤其是下午-睡前血糖难以控制 空腹血糖多为正常或轻微增高 严重者空腹和餐后血糖均明显增高。 因此早期诊断类固醇糖尿病要注意查餐后血糖。 临床上除针对性治疗外，将全日GC剂量分为 上、下午两次使用也是避免下午血糖过高的一 个好方法。,类固醇糖尿病,较大剂量GC治疗10-14天，其内源性皮质醇分泌完全被抑制，患者体内从夜间4点上午10点既无内源性也无外源性皮质激素的作用，在此期间由于无皮质激素的糖异生作用发生低血糖并非少见 其原因是所用的口服降糖药或胰岛素的作用持续到超越激素所产生
14、的胰岛素抵抗的时限。 大剂量、长疗程GC导致的糖尿病应注意清晨和上午易发生低血糖，下午多为高血糖这一特点 。,GC导致的高血糖状态如不及时处理，将不利于患者原发病的控制，并易并发感染，严重者甚至会发生高渗性昏迷、酮症酸中毒。因此积极控制血糖是十分重要的。 类固醇糖尿病的治疗原则同2型糖尿病一样，包括饮食和运动治疗，选择合理降糖药物等。但有其自身的特点。 非药物干预治疗 对于轻度高血糖患者，一些作者建议在考虑药物治疗之前至少观察2周，其间给予合理饮食和适量运动，往往伴随着胰岛功能的逐渐恢复，高血糖可以自行缓解。 其它措施包括随着原发病好转，GC要及时减量和停用。对柯兴氏综合征的根治等。,口服降糖
15、药物干预治疗,单纯饮食、运动治疗效果不好，白天血糖(daytime) 180mg/dL时，应考虑口服降糖药物治疗如磺脲类、诺和龙、拜糖平、二甲双胍以及噻唑烷二酮类等。 如何选择要根据患者血糖的特点、年龄、体重、肝肾功能等状况决定。 患者的原发病也是一个要考虑的因素，例如二甲双胍要避免用于有增加乳酸生成倾向的疾病如肝肾疾病、呼吸疾病(特别是ARDS)、儿科疾病等。 不同机理的药物也可以联合应用如磺脲类+拜糖平/二甲双胍/噻唑烷二酮类等，以提高疗效,特别要提出GC致胰岛素抵抗的特性和噻唑烷二酮类针对胰岛素抵抗的作用机理正相反 在健康志愿者中的研究表明，曲格列酮能逆反地塞米松诱发的胰岛素抵抗，恢复正常糖代谢。 Willi报道7例长期应用GC的糖尿病患者，其中5例接受胰岛素治疗，1例为口服降糖药+胰岛素，1例为口服降糖药，联合服用曲格列酮5-8周后，血糖明显下降，降糖药物剂量稳定或减少，葡萄糖曲线下面积减少，而胰岛素曲线下面积提高。 提示曲格列酮在减轻胰岛素抵抗的同时，改善了胰岛B细胞的分泌功能,胰岛素干预治疗,下列情况中任何一种应考虑胰岛素治疗： 口服降糖药物治疗空腹血糖200mg/dL 肝肾功能损害 发烧、感染等应激状态 胰岛素剂型包括： 短效(RI)、预混30R或50R、中效(NPH)。 治疗模式根据临床特点灵活选择。 起始剂量通常为每日20-30u，以后根据血糖水平调整,
