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1、神经干细胞移植治疗帕金森病的研究进展姓名：学院：专业：摘 要： 对于帕金森病来说，药物和手术治疗有其局限性。神经干细胞可以在宿主脑内增殖、分化、迁移并与宿主神经组织整合，具有几乎无限的稳定扩增能力以及体外分化为多巴胺能神经元的能力, 是神经变性疾病移植治疗的重要细胞来源。其为帕金森病的治疗带来了新的治疗方向，现将神经干细胞移植治疗帕金森病的研究进展进行综述。关键词：神经干细胞帕金森病移植 多巴胺帕金森病症是发生于中老年人的一种慢性中枢神经系统退行性疾病，其英文名为Parkinson disease PD。其主要病理改变为中脑黑质多巴胺神经元进行性变性坏死, 黑质 -纹状体通路受损, 引起多巴胺
2、从黑质转运到纹状体的含量减少, 从而引起静止性震颤、肌强直、步态迟缓和姿势障碍等临床症状。PD 的最初药物治疗给许多患者带来了益处, 但疗效是暂时的 , 因为左旋多巴并不能阻止多巴胺能神经元的进行性丢失, 且长期服药的不良反应限制了其应用，尤其是长期服用药物引起的异动症, 手术难于解决的“ 开 - 关 “ 现象 , 自主神经功能障碍等, 仍然是临床非常棘手的问题。如今我国人口老龄化比较严重，中老年以上人群患PD的机率逐年增加，甚至有人担心此病症会向年轻一代伸出其魔爪。因此，找出治疗 PD症的方法迫在眉睫。目前，神经干细胞（Neural stem cells NSCs）移植被认为是最具有潜能的神
3、经移植替代物。神经干细胞特点神经干细胞是指具有多向分化潜能（产生神经元和神经胶质细胞），并且有自我更新能力的一组细胞群。 主要存在于哺乳动物的的海马齿状回颗粒下层、侧脑室室管附近的脑室下区、纹状体和脊髓。 神经干细胞可通过对称分裂来增加细胞的数目, 通过不对称分裂产生各种细胞类型。研究表明 , 神经干细胞不仅有很强的增殖能力, 而且尚有潜在的迁移能力。室周区是成年人脑内神经干细胞的主要发生区, 在一些细胞因子的作用下, 这些神经干细胞可向脑内的任何区域迁移, 以替代受损伤的脑细胞（包括神经元和神经胶质细胞）。神经干细胞的这一特性为治疗 PD 提供了理论根据, 也使临床工作者把神经干细胞通过血管
4、系统、脑室系统及病变的远隔部位植入体内, 借助于神经干细胞自身的迁移能力, 达到病变区域 , 发挥其治疗作用。神经干细胞的几乎无限的稳定扩增能力以及体外分化为黑质多巴胺神经元的能力, 使神经干细胞成为PD 移植治疗的重要细胞来源。神经干细胞移植科学研究已经证实，人脑内终生都有神经干细胞，在脑内能够不断产生新的神经元，只是，受损伤的人脑并不能成功自我修复。主流观点认为， 这是因为脑内神经干细胞的数量太少，因此， 只要扩增神经干细胞的数量的话，类似 PD 的很多疾病的治疗研究将会上一个崭新的台阶。干细胞治疗 PD的方法有三种， 直接将处于特定分化时期的干细胞移植人宿主黑质纹状体的病变部位； 用分子
5、生物学方法将携带治疗基因（如营养因子、酪氨酸轻化酶等）的干细胞移植人病变部位。 干细胞移植人宿主后可以使纹状体内合成多巴胺神经递质的功能得到恢复。具体表现在： 释放非调节性的多巴胺神经递质, 使多巴胺受体敏感度正常化, 表现为动物实验中药物所诱导的旋转动作的缓解, 临床方面部分症状的减轻, 左旋多巴的用量减少；突触性的多巴胺释放, 使多巴胺受体具有生理性的调节活性, 表现为实验动物和人体运动起动情况的改善；可调节的多巴胺神经元功能。传人及传出神经连接的重建, 表现为复杂运动能力的改善。其次 , 根据 PD 的发病机制 , 将治疗基因导人干细胞, 使其在移植部位表达 , 达到治疗的目的。2002
6、年11月23日，我国第一例神经干细胞移植手术在河南安阳市人民医院获得成功，这一消息加大了神经干细胞移植治疗PD 成功的砝码。神经干细胞移植治疗PD 的研究进展目前运用 NSCs移植治疗PD的研究取得了可喜的成果，从 NSCs移植入 PD患者脑内， 到利用特殊基因转染NSCs移植， 再到利用 NSCs作为基因治疗的载体，每一个阶段都标示着人类对 PD的研究更进了一步。1997 年， Svendsen 等从发育中的人胚胎分离出NSCs ，用 EGF和 FGF-2 联合培养，移植到单侧纹状体损伤的PD鼠脑内， 2 周后发现大量未分化的细胞存活并在纹状体内迁移，分化后表达TH，能部分改善鼠的行为功能缺
7、陷。这表明人中枢神经系统的祖细胞通过体外培养使其增殖后，移植到宿主脑内能够迁移并分化为多巴胺能神经元，这为人PD 的 NSCs移植治疗提供了试验依据。2000 年 Lindvall等人将 89 周人胚分离出的多巴胺（DA ）能前体细胞植人PD患者的纹状体中 , 发现这些神经元存活了下来, 且使患者脑内的DA升高 , 临床症状得到了缓解。但是 , 由于缺乏胚胎脑所具备的内环境信息, 这种定向分化的效率低, 仅仅占各种类型分化细胞总数的0.5%-5%, 其对鼠运动障碍的改善也极为有限。2001 年 Carvey 等将胚胎鼠中脑NSCs在体外经lO胎牛血清和IL l 、IL ll及 LIF等联合处理
8、以增加Nurrl的表达， 然后将其移植到帕金森鼠模型脑内，发现同样可以明显改善其旋转症状。同年，Sawamoto 等分离培养鼠的中脑前体细胞，将其移植到帕金森鼠模型的纹状体。 结果发现移植细胞在宿主纹状体内分化为多巴胺能神经元，由安非他明诱发的鼠的旋转症状得以明显恢复。2002 年 Bjork 1und 等将在体外培养的鼠胚胎NSCs低密度异体移植到PD鼠的纹状体7-9 周后用免疫荧光显像技术在移植侧检测到TH(+) 神经元，与成体中脑腹侧DA能神经元具有相同表型，而且大部分鼠的旋转症状得到改善，临床症状的改善与F-DO-PAPET 显示DA的释放和功能性MRI显示的纹状体内局部脑血流容积(r
9、BV) 增加相一致，从组织学和影象学上初步阐明了Nscs 移植治疗PD的机理。2003 年 Yamada等转导 VHL基因人大鼠脑中提取的NSCs ， 结果被整合了VHL基因的 NSCs在体外有效地分化成含酪氨酸羟化酶(+) 的神经元。它们将预先被溴脱氧尿苷标记的被VHL基因转导的NSCs 移植入 PD模型大鼠的纹状体， 多重标记溴脱氧尿苷的神经元在移植点浓聚，表明移植细胞有效地在宿主纹状体发育成新的DA能神经元。2005年 Ryu等也用永生性NSCs 证明了转导酪氨酸羟化酶基因和GTP环化酶基因的C17 2一 THGC 细胞中酪氨酸羟化酶和GTPCHI的表达，左旋多巴含量的增加及动物模型旋转
10、行为的改善。这些结果证明了经TH和 GTPCHl基因转导的NSCs在 PD的治疗上有很大潜力，其移植到 PD大鼠中，能够存活、迁移和进行神经元分化。2006 年 Harrower 等在 6-OHDA单侧毁损的PD大鼠模型中， 将来自猪原代胚胎神经组织或者将来源相同但在体外增殖21d 的皮层 NSCs移植到 DA能神经元被破坏侧的纹状体中，结果所有的皮层来源的NSCs移植物存活到了5 个月，组织学分析证实了移植物和纤维延伸至周围宿主组织中，包括突触形成的白质内，另外在移植区内存在血管和髓鞘纤维。这项研究第一次证实了扩增的猪的神经前体细胞在PD动物模型中能够长期存活，但移植物和宿主之间是否形成功能
11、性突触仍不明确，猪的神经前体细胞向多巴胺能神经元分化的策略仍需进一步优化。2007 年 Sharma 等通过 NSCs移植和褪黑激素的联合治疗可有效改善帕金森动物模型的行为症状和缓解TH的免疫反应损伤。同年，Li 等构建了含有孤儿核受体基因一NuRRl的重组腺病毒载体，转染NSCs后证实可诱导NSCs向神经元的定向分化，使NSCs移植后的PD模型中脑内TH(+) 细胞增加，并能改善其运动功能。此外，Liu 等将 MTN-胶质细胞来源的神经营养因子家族之一转染NSCs构建了含分泌型MTN的 NSCs 成功移植人大鼠的纹状体后可以稳定和大量地分泌MTN ，动物实验证实，旋转行为和运动功能得到改善。
12、2008 年 OKeeffe 等通过在 NSCs 中表达转录因子Pitx3 ， 使 NSCs向多巴胺能神经元分化，并移植至PD大鼠模型脑内，结果证实可改善大鼠的运动功能。NSCs作为基因治疗的载体，与其它载体比较有以下特点：潜在分化能力，可转化为神经元及神经胶质细胞；结构上整合于宿主体内，无免疫源性反应；能在脑实质内弥散较远距离。PD患者脑内TH水平偏低，造成DA合成减少，出现锥体外系症状。若将TH 基因体外扩增转入NSCs ，再将携带，IH 基因的 NSCs注人纹状体，可通过NSCs产生 TH来增加 DA水平，达到治疗目的。此外，还可以将一些神经营养因子基因转入NSCs通过神经营养因子的作用
13、延缓神经元的变性、坏死。目前，以将永生化的神经元祖细胞系作为载体用做体外转基因治疗的研究。神经干细胞移植治疗PD的展望神经干细胞在PD 治疗的研究中已经取得了较多进展，其应用于临床将有着光辉的前景。但使用神经干细胞移植治疗PD, 其分子机制、 致瘤性及免疫排斥等问题还需进一步研究。目前, 大部分的研究结论是基于动物实验的结果, 它们能否在人类身上得到类似或更好的结果, 目前尚未可知。 今后的研究可以把神经干细胞作为基因载体, 进行神经干细胞移植联合多基因治疗 , 这为 PD 治疗提供了新的方法。随着分子生物学技术的发展和PD 的研究深入 , 神经干细胞基因治疗PD 必将会获得成功, 并进一步促
14、进临床应用的发展, 从而有效的解除PD患者的痛苦。参考文献：刘彩霞, 胡国华 , 神经干细胞在帕金森病治疗中的研究进展.中风与神经疾病杂志,2007,24(2) 王晓静 , 神经干细胞的研究进展 J. 神经解剖学杂志 ,2005,21(3) :323-326 张天照 , 龚玉来 , 伍雪英 , 神经干细胞移植治疗帕金森病的研究进展. 国外医学（老年医学分册） , 2008,29(6) Yamada H ,Dezawa M ,Shimazu S ,Transfer of the von Hippel-Lindau gene to neuronal Progenitor cells in trea
15、tment for Parkinsons Disease ,Ann Neurol ,2003；54(3):352-359 Svendson CN ,Caldwell MA ,Shen J ,Differentiation of adult hippocampus progenitors into olfactory neurons ,Exp Neurol ,1997；148(4):133-138 Bjorklund LM ,Sanchez PR ,Chung S ,Neural Stem Cells and the treatment for Parkinson s disease ,Proc
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