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1、Dale 1 第一章 绪论主观题：名解:简答填空1、毒理学 (toxicology)是药理学的分支。研究外源因素对机体的损害作用及其机制、安全性评价、危险度分析和管理的一门学科。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。2、替代法（ alternatives）又称 3“3R”法： 1）优化（ refinement）试验方法和技术，2）减少（ reduction）受试动物的数量和痛苦，3）取代（ replacement）整体动物试验的方法。3、目前常用的化学物质有：67 万种。第二章毒理学基本概念1、 外源化学物 (xenobiotic)：是在人类生活的外界环境中存在、可
2、能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为 “外源生物活性物质” 。外来化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学作用。2、毒性 (toxicity)：化学物引起有害作用的固有的能力，称为该物质的毒性。内在、不变的性质，取决于该物质的化学结构。 （物质的内在能力没办法改变）毒效应 :化学物对机体健康引起的有害作用。（可以人为改变）中毒（ poisoning） ：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。毒
3、物（poison,toxic substance） ：在一定条件下，在较低剂量下进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能， 引起暂时性或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。 （即在较低剂量下可导致机体损伤的物质）3、 损害作用（ aderse effect） ：是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。非损害作用 (non-adverse effect)：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，并对其他外界不利因素影响的易感性不增高的反应能力。（P16 ，略微改动）4、毒效应谱(spectrum of toxic effects)：指机
4、体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至死亡。5、速发性毒作用(immediate effect) ：是指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用。迟发性毒作用 (delayed effect)：是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。局部毒性作用 (local effect)：是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。全身毒性作用 (systemic effect)：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。
5、可逆作用 (reversible effect)：是指停止暴露外源化学物后可逐渐消失的毒作用。不可逆作用 (irreversible effect)：是指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。超敏反应 (hypersensitivity) ：是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异质反应 (idiosyncratic reaction) ：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性。原因：基因多态性Dale 2 6、靶器官（target organ） ：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。毒效应的强弱，主要取决于毒物在靶
6、器官中的浓度。7、某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：器官的功能和在体内的解剖位置；该器官的血液供应；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；存在特殊的酶或生化途径；毒物与特殊的生物大分子结合 ; 对损伤的修复能力；对特异性损伤的易感性等8、构成高危险人群易感性的生理学基础：年龄性别遗传因素营养及膳食情况疾病状况其他。9、生物学标志（ biomarker） ：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志和易感性标志。暴露生物学标志(biomarker of exposure)：是测定组织、体液或排泄物中吸
7、收的外源化学物、其代谢产物或与内源性物质的反应产物，提供关于暴露于外源化学物的信息。包括：内剂量标志和生物效应剂量标志。效应生物学标志(biomarker of effect)：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括：反映早期生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病三类标志物。易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。10 、剂量（ dose) ：给予机体的外来化合物数量或
8、机体接触的数量。效应（ effect） 是量反应：表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，例如若干个、毫克、单位等，计量资料。反应（response）是质反应：指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率，计数资料。剂量量反应关系（graded dose-response relationship） ：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量质反应关系（quantal dose-response relationship） ：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发
9、生率之间的关系。剂量 -效应曲线类型：1）S 形曲线 2）直线型3）双曲线型剂量 -反应曲线类型：S 形曲线11 、毒理学的研究方法包括：体内试验也称为整体动物实验，整体研究动物外推到人体外实验：利用游离器官，培养的细胞或细胞器，生物模拟系统进行毒理学研究人体观察（临床观察）中毒、事故、意外等流行病学研究：研究疾病的分布，探讨病因，采取措施。12 、毒性参数： 1）毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数：绝对致死剂量LD100 ，半数致死剂量LD50 ，最小致死剂量LD01 ，最大非致死剂量(LD0 ） 2）毒性下限参数（有害作用最低水平及最大无有害作用剂量）绝对致死剂量或浓
10、度(LD100或 LC100) ：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度(LD50或 LC50 )：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。常用以表示急性毒性的大小。 LD50 数值越小，表示外来化合物毒性越强；反之，LD50 数值越大，则毒性越低。最小致死剂量或浓度(MLD ，LD01或 MLC ， LC01) ：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。Dale 3 最大耐受剂量或浓度(LD0 或 LC0 )：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。最大无作用剂量（maximal no-effect dose,ED0） ：指化学
11、物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。观察到有害作用的最低水平(lowest observed adverse effect level, LOAEL)：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常 (对照 )机体是可以区别的。未观察到有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL)：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体(人或实验动物)可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。阈
12、剂量（ threshold dose） ：为一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。急性阈剂量：为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量：则为长期反复多次接触所得。一般认为，外源化学物的一般毒性和致畸作用的剂量反应关系是有阈值的，而遗传毒性致癌物和致突变物的剂量反应关系是无阈值的。13 、安全限值 即卫生标准是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于此种浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和（或）间
13、接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。14 、 急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac） ：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac Zac 值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch） ：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac/LimchZch值大，说明Limac 与 Limch之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，易被忽
14、视，故发生慢性中毒的危险性大。第三章外源化学物在体内的生物转运与转化1、机体对外源化学物的处置包括四个过程：吸收、分布、代谢、排泄。（又称ADME 过程）主动转运膜动转运 cytosis滤过 filtration特殊转运 special transport易化扩散 facilitated diffusion被动转运（顺浓度差）生 物 转 运passive transport简单扩散simple diffusionactive transport：不需要载体、不耗能量：大量水经膜孔流过、不耗能量（借助于载体或 特殊转运系统）：在载体参与下，逆浓度梯度，耗能：在载体参与下，顺浓度梯度，不耗能量（转
15、动时生物膜的形 态发生变化，耗能）吞噬作用和胞饮作用：固态颗粒物或大分子物质 从胞外到胞内胞吐作用：颗粒物或大分子物质从胞内到胞外Dale 4 3、 脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient） ：化学毒物的脂溶性，可用脂/水分配系数表示，即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。该系数越大，越易溶于脂肪，经简单扩散转运的速率也就越快。4、弱有机酸和弱有机碱类物质在体液中处于解离态和非解离态的比例取决于其本身的解离常数pKa （该物质50% 解离时的pH 值）和体液的pH 值。弱有机酸在酸性环境中、弱有机碱在碱性环境中多
16、处于非解离态，易于透过生物膜转动。5、吸收：是指外源化合物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。吸收的主要部位：胃肠道；呼吸道；皮肤。吸收速度和静脉速度顺序：静脉注射约 = 吸入 腹腔注射 = 肌肉注射 皮下注射 皮内注射 口服 经皮肤给药经胃肠道吸收，是主要吸收途径，主要是通过简单扩散6、化学毒物在胃肠道的吸收可在任何部位进行。a)胃内易于吸收弱酸性物质b)小肠 ,是吸收的主要部位。易于吸收弱碱性物质7、 首过消除（ first-pass effect）：化学毒物在经由消化道吸收时，首先经门静脉系统到达肝脏，在那里进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。首过消除使进入体循环到达靶器官的毒物原型减少，在很大程度上可影响毒效应的强度与性质。8、血/ 气分配系数 ( blood/gas partition coefficient )：当呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，此时气态物质在血液中的浓度与在肺泡空气中的浓度之比称为血/气分配系数，表示为：血液中的浓度（mg/L ）/ 肺泡2、
