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1、第二章 体内药物分析的相关基础理论概述,机能教研室 曹国珍,第一节 药物体内过程,一.药物的吸收：1.给药途径：血管内和血管外2.药物吸收的影响因素（1）药物的理化性质：脂溶性、解离度（2）药物的转运类型（3）药物的剂型（4）吸收部位的血流状况（5）给药途经,3.药物吸收的部位3.1 胃肠吸收 （1）胃吸收A:崩解后溶于胃酸才能吸收B:胃酸pH低，有机弱酸性药物易在胃中吸收C:pKa相近的情况下，分子状态药物中脂溶性大者吸收快D:药物在胃内滞留时间短，吸收有限E:有些药物胃刺激性大，胃内易分解,（2）小肠吸收A:药物在小肠停留时间长，小肠吸收面积大，为药物主要吸收部位B:有机弱碱性药物易在小肠
2、中吸收C:肠溶片、肠溶胶囊到达肠道后崩解、溶解、吸收，避免了药物的胃刺激,（3）胃肠吸收的影响因素A:剂型及理化特性B:食物（延缓药物的吸收，不影响最终吸收总量）C:胃肠道的功能D:药物的首关效应E:药物的相互作用,3.2 注射部位的吸收 （1）优点A:适于胃肠中易降解的药物B:大量而迅速地在肝脏首过代谢的药物C:促进药物的药理作用尽快发生D:保证患者用药的依从性 （2）特点A:脂溶性药物必须有一定的水用性B:脂溶性药物对其跨膜转运有帮助C:注射部位血液循环状态影响药物吸收D:不同的肌肉群吸收药物的速度不同,3.3 黏膜与皮肤吸收 （1）黏膜吸收A:药物吸收量少，主要发挥局部作用B:适合首过效
3、应显著的药物 （2）皮肤吸收A:脂溶性药物易自皮肤吸收B:炎症、创伤性皮肤和单薄部位的皮肤易于药物吸收C:除产生局部作用外，有些药物也能产生全身作用,3.4 其他部位的吸收 （1）直肠给药的吸收 A:防止药物对消化道的刺激 B:直肠给药不能避免首过效应 C:直肠给药通常为液体制剂或栓剂 D:吸收表面积小，吸收的量小，不规则,（2）肺部药物的吸收A:挥发性、气体性药物亦被动扩散的方式吸收B:颗粒越小吸收越快，大于20m易在支气管沉 积，小于1m颗粒直接达到肺泡吸收C:适合麻醉药和平喘药,二 药物的分布 1.药物分布的影响因素（1）药物的化学结构与理化性质A:有机弱酸性药物分布细胞外液（pH7.4
4、）B:有机弱碱性药物分布细胞内液（pH7.0）C:蛋白结合率高的药物主要分布于细胞外液D:游离型、未解离的脂溶性药物分布于细胞内E:能与细胞内组分结合的药物分布于细胞内,（2）血流量与膜通透性A:灌注速度组织灌注速度差异大（10-0.02ml/min），药物在血流丰富的组织的分布比血流少的组织迅速。B:膜的通透性药物穿越的屏障可为单层的细胞，也可为数层细胞。小分子药物（100-200）外，大多数药物不能通过细胞间隙转运，而以一定的转运机制通过细胞。,（3）体内的特殊屏障A:血脑屏障缺少细胞间隙孔道，缺少具有吞噬功能的的囊泡，全部由星形胶质细胞包围。是由毛细血管壁和神经间质细胞形成的屏障。药物转
5、运以被动扩散为主，高解离度、非脂溶性、蛋白结合率高的药物难于进入脑组织。反之易进入脑组织。炎性病变可以改变其通透性。,B:胎盘屏障药物转运以被动扩散为主母体中的药物多数能通过胎盘屏障进入胎儿体内脂溶性药物易通过胎盘分子量大小影响胎盘转运的因素注意药物的致畸作用,（4）药物与蛋白结合A:游离型与结合型药物药物和蛋白结合是可逆的平衡血浆蛋白：白蛋白、a-酸性糖蛋白、脂蛋白药物总浓度（Ct）药物的血浆蛋白结合率药物与蛋白结合是以非共价键的形式B:蛋白结合的影响因素药物的浓度和蛋白的含量药物与蛋白结合点的的亲和力蛋白结合位点的数目,C:竞争性血浆蛋白结合血浆蛋白结合率是新药审批时必须申报的研究资料药物
6、在蛋白同一结合位点的结合是非选择性的理化性质相近的药物可竞争性结合相同的位点被置换下来的药物的游离浓度显著增高有意义的情况是被置换药物蛋白结合率大于90%。,三. 药物的生物转化：1.药物代谢的反应类型及过程（1）药物代谢的化学途径及部位A:主要在肝脏进行B:血液、胃肠道、肺、皮肤、肾脏等也发生C:亚细胞水平：药物代谢酶位于内质网、微粒体、胞液等内D:最重要的药物代谢酶为微粒体混合功能氧化酶系统E:许多药物均可通过细胞色素P450系统氧化,（2）药物代谢的反应类型及特征A:药物代谢反应 相反应、相反应B:氧化反应 常见的碳原子氧化C:还原反应 分子中的酮基被还原成醇基D:水解反应 酯酶和酰胺酶
7、水化和分解酯类和酰类化合物E:结合反应 药物经过相反应，分子中增加了极性基团， 然后再发生相反应，从尿液中排出。F:相反应的结合剂 葡萄糖醛酸等 G:乙酰化反应 类似于结合反应，是异烟肼、磺胺类等代谢的主要途径，是一种特殊的代谢形式，代谢物的极性低于 母体药物,2. 药物代谢产物的药理活性 A:代谢产物失去药理活性B:原来无活性转化成有活性 C:药理作用类型发生改变D:产生有毒性物质,3. 影响药物代谢产物的因素 A:药物代谢的个体差异 不同种族之间；遗传因素（多态性，快代谢和慢代谢）；环境因素B:年龄和性别对药物代谢的影响C:药物相互作用对药物代谢的影响 主要表现在肝药酶的诱导和抑制作用D:
8、疾病对药物代谢的影响,三. 药物的排泄：器官（肾脏、肝胆、肠道等）。1.肾排泄 肾脏是排泄药物和代谢物的重要器官。药物的排泄率=肾小球滤过率+肾小管分泌率-肾小管重吸收率（1）肾小球滤过A:临床以内源性肌酐清除率为肾小球滤过率指标125ml/min。B:肾小球滤过率代表肾功能C:能滤过游离型药物或代谢物，结合型药物不能滤过,（2）肾小管的主动分泌A:主动转运过程B:分泌机制相同的两类药物合用，竞争性抑制药物分泌C:药物的排泄率大于滤过率，肾小管主动分泌参与药物代谢 （3）肾小管的重吸收A:药物的排泄率小于肾小球滤过率，肾小管重吸收B:主动重吸收 将肾小管内溶质主动转运到肾小管外的组织C:被动重
9、吸收,2.胆汁排泄 是排泄药物消除的另一重要途径。原型药物的排泄较少，代谢物排泄多。A:水溶性大的药物和代谢物易通过此途径排泄B:血药浓度与胆汁药浓度相等为被动排泄C:血药浓度低于胆汁药浓度主动排泄D:胆清除率=胆汁流量X胆汁浓度/血浆药物浓度E:但药物排泄具有肠肝循环特点,3.其他排泄途径 呼吸道、外分泌腺等A:挥发性和醇类药物可经非呼出排泄，次要B:乳汁药物排泄注意对新生儿的影响C:影响药物乳汁分泌的因素 母体血浆稳态浓度药物分子量大小药物血浆蛋白结合率药物的脂溶性,第二节 血药浓度与临床效应的关系,一.药物效应的个体差异1.药效学及其与血药浓度的关系 A:药效学是研究药物对机体作用的性质
10、、作用的机制以及药物作用的“量”的规律的科学。B:血药浓度的变化与药理作用的“量”有密切关系。,（1）时效关系和时效曲线 时-效关系：用药之后随着时间的推移，药物作用动态变化 的过程。时-效曲线：时间为纵坐标，药物作用强度为横坐标作图 A:起效时间B:最大效应时间C:疗效维持时间 D:作用残留时间,（2）时效曲线与血浆药-时曲线 药-时曲线：药物浓度-药物效应曲线：A:最小有效血浓度B:最大效应血浓度C:疗效维持血浓度范围 D:作用维持时间E:有效血药浓度范围F:特殊情况 代谢物发挥药理作用；药物浓度增高药效不增高等；代谢产物T1/2较长，且有活性，原形药物浓度降低，仍保持药理作用,（3）药物
11、蓄积、作用蓄积和中毒反应 药物蓄积：在前次给药的体内药物尚未完全消除之前第二次给药，会产生体内药物蓄积。 作用蓄积：在前次给药的“作用残留时间”内第二次给 药，会产生药物作用蓄积。 中毒反应：药物蓄积或作用蓄积达到一定程度就会产生 毒性反应,2.药物临床效应的个体差异 A:药物方面 B:机体方面C:遗传方面D:环境方面,二.游离型药物浓度与药效的关系目前，血药浓度及药动学研究都是通过测定总浓度，一 般总浓度能反映药效，有时不能反映药效。 A:与血浆蛋白有高亲和力的，血浆蛋白结合呈明显的浓度 依赖性，可导致游离形药物的非线性药代动力学。 B:疾病（肝、肾疾病）改变药物与血浆蛋白的结合率D:有些药
12、物血浆蛋白结合率存在个体差异E:药物作用强弱与细胞外液浓度相关，细胞外液浓度与血 液浓度相关,三.活性代谢物与药效的关系A:许多药物在体内形成具药理活性的代谢产物 ；B:全部的药效和毒性均有特定的代谢物产生时，应阐明药理效应与代谢物浓度之间的关系。C:原形药物和代谢物均有药理活性效应可能是两者相加也可能是更复杂的关系。,四.有效血药浓度范围 有效血药浓度范围是一个统计结论，对绝大多数患者适用，应具体情况具体分析A:患者的病理生理、年龄、联合用药等判断B:药物治疗几种疾病，有效血药浓度会随病种改变C:病人间存在着显著的个体差异，可能表现在疗效和毒性反应中,地高辛 有效浓度范围 ：0.8-2.2n
13、g/ml（与年龄和疾病相关）,第三节 血药浓度与治疗药物 监测,一.与血药浓度相关的药代动力学参数1.药-时曲线 反映了药物的吸收、分布、代谢、排泄过程 2.药-时曲线下面积（AUC） 反映药物吸收的总量和程度3.峰值血药浓度（Cmax） 常用于阐述血药浓度与毒性反应关系 4.达峰浓度时间（Tmax） 机体对药物的吸收快慢5.生物利用度（F） 是药物吸收速度和程度的量度,6.表观分布容积（Vd） t时体内药物总量与血药浓度的比值Vd=Dt/Ct，用于推测药物在体内分布的广泛程度和组织对药物的摄取量。2.5-36L组织分布少；=36L均匀；36L分布强。7.半衰期（T1/2） 药物消除一半需要的
14、时间（T1/2ke 、T1/2）是判断药物在体内残留的重要参数8.稳态血药浓度（Css）以一定的时间间隔，用相同的剂量给药，则血药浓度叠加，当药物的吸收速率与消除速率相等时，血药浓度在一定水平波动。Css max ；Css min,二.根据T1/2确定给药次数1.超快速消除类药物（T1/21h）药物的吸收、消除快不宜在体内蓄积。日多次给药2.快速消除类药物（T1/2=1-4h）药物的吸收和消除偏快往往忽视体内蓄积。长期使用毒性增加3.中速消除类药物（T1/2=4-8h）3-4次/日4.慢速消除类药物（T1/2=8-12h） 2-3次/日5.超慢速消除类药物（T1/2=12-24h） 1次/日或
15、1次/隔日,6.非线性药代动力学类药物 血药浓度检测确定给药剂量7.T1/2和抗菌药物后效应（PAE）与临常用药间隔 抗菌药 物的T1/2短，2-3次/日。对PAE认识，给要间隔根据MIC、 MBC、PAE综合8.通过T1/2估算体内药物浓度A:一次用药或长期用药后停药5个半衰期消除97%B:连续用药5个半衰期，血药浓度达稳态，这时可检测血药浓度,三、治疗药物监测治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）又称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。,TDM的定义,通过灵敏可靠的方法，检测病人
16、血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。,TDM的临床意义,使给药方案个体化 诊断和处理药物过量中毒 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 降低治疗费用 避免法律纠纷,一些药物的安全有效血清药物浓度范围,第四节 血药浓度测定种类,一.游离型和结合型药物总浓度测定 二.游离型药物浓度测定1.药物和血浆蛋白结合率80% 2.药物治疗指数窄3.游离药物血浆浓度受生理和病理影响大 4.药物的分布容积2L5.游离血药浓度与药理作用密切相关,6.符合条件的药物 抗癫痫药、抗心律失常药7.游离药物的测定方法 A:平衡透析法 B:超滤法三.药物活性代谢物的测定1.建立方法时要考虑原形药物的干扰2.代谢物的对照品难得到四.对映体药物的测定1.HPLC法应用广泛，技术成熟2.立体异构药物药效学、药代动力学有差异3.新药申报要求有对映体的各自药理作用、毒副反应等报告,
