肿瘤生物治疗进展

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1、肿瘤生物治疗进展-细胞治疗,山东大学药学院 张建,一、肿瘤生物治疗概念的演变,手术治疗、放射治疗（放疗）、化学治疗（化疗）是应用机械、物理和化学的原理来治疗肿瘤.生物治疗是应用生物大分子（细胞、核酸、蛋白质和肽）或调节生物反应的小分子化合物来治疗肿瘤。,1894,William B.Coley,纽约外科医生,一位广泛扩散的肉瘤患者，其肿瘤部位发生链球菌感染,肿瘤完全消退,是否是由于链球菌感染而导致肿瘤消退呢？,January 12, 1862 April 16, 1936,A story,Coley 采取了大胆的行动!,注射活的链球菌,治疗没有治愈希望的、不能手术的肉瘤患者,肿瘤完全消退!,灭

2、活的链球菌和变形杆菌的混合物（Coley毒素）,对1000 患者治疗，约40%的到明显的治疗效果,Coley 与他的女儿 Dr.Helen Coley Nauts,利用细菌成分活化免疫系统，可以诱导部分晚期肿瘤患者的持续缓解!,Coley是肿瘤生物治疗的鼻祖,现代肿瘤生物治疗起始于1986年美国食品药品监督管理局（FDA）批准干扰素上市。,抗病毒 抗肿瘤,肿瘤的发生 癌基因突变/抑癌基因缺失或基因表达调控失常，肿瘤细胞的信号通路与正常细胞的信号通路存在一定的差异。,生物治疗借助肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，以核酸、蛋白、细胞和小分子化合物为治疗介质，以肿瘤特异性信号通路为主要作用靶点，发展肿瘤

3、选择性强、毒副反应低、高治疗指数的治疗技术和药物。,有足够的临床证据表明，生物治疗不仅能治疗临床可见的肿瘤，而且能延长肿瘤患者的生存期，改善预后。 这种治疗水平保障了生物治疗成为继手术、放疗、化疗之后的第四种肿瘤治疗策略。,二、生物治疗技术和药物分类,目前已用于临床的生物治疗技术和药物主要包括： 细胞因子 单克隆抗体 免疫效应细胞 免疫刺激剂 基因药物和免疫毒素 作用于特定分子靶点的非细胞毒性小分子药物,三、免疫系统在抗肿瘤中的作用,细菌： 结核菌 葡萄球菌,真菌,病毒： 流感 脊髓灰质炎,寄生虫： 绦虫 疟原虫 蠕虫,攻击,防御,免疫系统-人体的防御体系,清除细菌、病毒、外来异物； 消除体内

4、衰老细胞以及发生突变的细胞(有的突变细胞会变成癌细胞)。 对于健康的人来说，其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。,机体免疫系统和癌细胞相互作用的结果决定了癌症的最终演变。,清除期,平衡期,逃逸期,对于癌症病人来说，普遍存在免疫系统低下，不能有效地识别、杀灭癌症细胞;另一方面，癌症细胞的大量增殖会进一步抑患者的免疫功能，而且癌症细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤。,1.什么是免疫？ 我们生存在一个充满复杂感染源的、敌对的世界里，我们的机体可以利用许多机制来防御外来微生物的侵袭，保护机体健康，这种防御能力被称为免疫。,免疫的类型,天然免疫反应：先天就具备的对某种病原体的免疫力,具有遗传

5、性，是机体抵御病原体侵袭的第一道防线； 获得性免疫反应：后天获得、具有针对性、具有免疫记忆性。,2.免疫系统的组成 免疫器官：骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾等； 免疫组织：消化道、 呼吸道粘膜内存在的许多无被膜的淋巴组织； 免疫细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等 免疫分子：补体、免疫球蛋白、细胞因子等,3.免疫系统分布,免疫系统功能,4. 发挥免疫应答的成员？,免疫细胞 免疫分子,天然免疫系统： 肥大细胞、单核/巨噬细胞、中性/嗜碱性粒细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞； 特异性免疫细胞： T细胞、B细胞,对细胞残片及病原体进行噬菌（即吞噬以及消化），并激活淋巴细胞或其它免疫细

6、胞，令其对病原体作出反应。 在抗肿瘤免疫中，巨噬细胞具有抗原递呈功能，参与调节T细胞的特异性免疫应答。 作为清道夫细胞清除机体死亡细胞和细胞碎片。,巨噬细胞 （M）,在不同组织中其名称不同,粒细胞: 中性粒细胞-吞噬并杀灭病原微生物； 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞-抵抗寄生虫，与过敏反应有关。,颗粒中含有多种酶和毒性蛋白，在细胞活化时释放并杀灭病原体。,DC细胞摄取病原体后变为成熟的DC细胞,初始T细胞,活化的T细胞,DC是天然免疫和获得性免疫应答之间的桥梁,树突状细胞 (DC),天然免疫,获得性免疫,DC,DC是天然免疫和获得性免疫应答之间的桥梁,淋巴细胞: T B NK,获得性免疫,天然免疫

7、,红细胞,淋巴细胞:小,无特征,HE 染色,电镜观察,无功能活性-初始淋巴细胞,遇到抗原后,成为活化的淋巴细胞,并进一步分化为全功能的淋巴细胞,即效应淋巴细胞。,B淋巴细胞(B细胞) T淋巴细胞(T细胞),B-细胞受体(BCR),抗体-免疫球蛋白,膜型免疫球蛋白,T-细胞受体 (TCR),杀伤,活化,调节,获得性免疫细胞,记忆性T细胞,记忆性B细胞,活化,杀伤病毒或胞内病原体感染的细胞-CD8+T细胞,辅助性T细胞为其它细胞的活化和功能提供必须的信号-CD4+T细胞,调节性T细胞抑制其它淋巴细胞的活性并协助控制免疫应答,效应性T细胞,调节,杀伤,自然杀伤细胞 （Natural killer c

8、ells，NK）,形态比T 、B 细胞大，胞质中有特殊的颗粒，含有毒性蛋白,不需要特异性免疫刺激，即能够在体外杀伤某些肿瘤细胞系。 是天然免疫的重要成员, 在获得性免疫应答之前对控制病毒感染非常重要； 在外周血单个核细胞中占10%-15%，淋巴结和组织中较少。,不表达抗原特异性受体，也不形成免疫记忆。,NK细胞是机体早期抗病毒的重要成员,四、抗肿瘤免疫机制,免疫细胞如何发挥抗肿瘤作用？,免疫系统识别“自我”与“非我” 肿瘤细胞表达肿瘤抗原,1.什么是肿瘤抗原？,肿瘤特异性抗原 (TSA): 仅在肿瘤细胞上表达; 肿瘤相关性抗原 (TAA): 在某些肿瘤细胞上表达，也在某些正常细胞上表达。,泛指

9、在肿瘤发生、发展过程中新出现或过度表达的抗原物质。,机体产生肿瘤抗原的可能机制为：,基因突变； 细胞癌变过程中使原本不表达的基因被激活； 抗原合成过程的某些环节发生异常（如糖基化异常导致蛋白质特殊降解产物的产生）； 胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达； 某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达； 外源性基因（如病毒基因）的表达。,1感应阶段：1）抗原递呈细胞（APC）对外源性抗原的加工、处理、递呈2）T细胞对抗原的识别,2.反应阶段,3.效应阶段,2. 获得性细胞免疫应答的基本过程,APC,感应阶段,反应阶段,效应阶段,抗原递呈细胞,CD8+T,抗原递呈功能 MHC限制性,APC,APC,

10、B细胞,浆细胞,（产生抗体）,T细胞,细胞毒性T 细胞（CTL）,辅助性T细胞 (Th),感染部位,滞留在淋巴组织中活化B细胞,骨髓,产生抗体释放到血液中,效应细胞,CTL细胞介导的免疫应答可直接杀伤肿瘤细胞; Th细胞可以活化免疫系统的其它成分，在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中起重要的作用。,（1）CTL杀伤靶细胞的机制,(2)体液免疫,体液免疫为B细胞介导的免疫，B细胞受抗原刺激后活化、增殖、分化，形成浆细胞并分泌抗体，由于主要是血清或血浆中的抗体发挥免疫效应，故称为体液免疫。,抗体的抗肿瘤机制?,A.激活补体系统溶解肿瘤细胞,跨膜孔道,B.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC),C

11、.抗体的调理作用,D.抗体的封闭作用 细胞恶变后其表面可过表达某些受体，这些受体与其相应的配体结合后可刺激肿瘤细胞生长。 针对这些受体的抗体可通过封闭肿瘤细胞表面的受体阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞的增殖。,E.抗体改变肿瘤细胞的粘附特性 抗体与肿瘤细胞膜表面的抗原结合后，可干扰肿瘤细胞的粘附特性，阻止其克隆形成及与血管内皮的粘附，从而有助于控制肿瘤细胞的生长和转移。,抗肿瘤抗体虽然能够通过上述几种方式发挥作用，但一般认为，体液免疫在抗肿瘤免疫中只处于从属地位。 细胞免疫在抗肿瘤免疫中发挥重要作用,3.天然免疫应答,（1）自然杀伤细胞（NK）NK是机体重要的免疫细胞，对于抗肿瘤、抗病毒感染非常重

12、要。,NK细胞抗肿瘤机制,A.释放毒性颗粒: NK细胞含有毒性酶，穿孔蛋白-穿孔素，穿透细胞膜并诱导细胞凋亡。,NK,靶细胞,B.细胞因子介导的肿瘤抑制作用: 活化的NK细胞释放大量细胞因子,如IFN-,TNF-/,GM-CSF,IL-12。 干扰素(IFN-)抑制细胞增生，引起多种肿瘤细胞凋亡,抗肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤转移，是巨噬细胞主要的活化因子。,C.抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 (ADCC),（2）巨噬细胞（M),活化的M与肿瘤细胞结合后通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞；,活化的M还可分泌TNF、NO等细胞毒性因子而间接杀伤肿瘤细胞；,抗原递呈作用,杀伤肿瘤,分泌,细胞因子,IL-

13、1 IL-6 TNF- IL-8 GM-CSF,酶,溶菌酶 酸性水解酶 赖氨酸酶 酯酶 胶原蛋白酶 弹性纤维蛋白酶,前列腺素 补体成分 纤维蛋白 结合蛋白 凝血因子,其它因子,M还可通过ADCC杀伤肿瘤细胞,巨噬细胞,活化的巨噬细胞,作为递呈抗原的APC，活化T细胞；,抗原,T细胞受体,T淋巴细胞,抗原递呈细胞（M）,抗原肽,T淋巴细胞,T细胞受体,MHC-抗原肽复合物,五、过继性免疫效应细胞治疗,过继性免疫效应细胞治疗（Adoptive cellular immunotherapy，ACI）是转输体外培养、修饰的效应细胞，如淋巴细胞和其它免疫细胞，治疗疾病。 细胞治疗可以被认为是利用自体或异

14、体细胞，替换、修复或增强受损伤组织的或系统的生物功能的一种策略。,ACI治疗肿瘤： 具有抗肿瘤活性的免疫细胞转输给肿瘤患者，清除术后和化疗后的残留肿瘤细胞； 预防复发和转移，根治肿瘤； 毒副作用低，特异性高； 是联合治疗肿瘤的重要部分。,I.非特异性免疫细胞NK 细胞巨噬细胞DCsLAKsCIKsTLR 激动剂刺激免疫细胞 II.抗原特异性 T 细胞CTLTIL,ACI的类型：,I. 非特异性免疫细胞,1. NK细胞用于过继转输,Science. 2011, 7; 331(6013): 4449.,NK细胞被认为是抗肿瘤免疫的关键效应细胞,肿瘤可以发展多种机制逃逸NK细胞的攻击或者诱导NK细胞

15、功能缺陷,NK细胞在肿瘤患者中功能低下,J Biomedicine and Biotechnology,2011,免疫监视功能缺陷,免疫抑制,System administration,细胞因子,自体NK细胞,( IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, type I IFNs，免疫调节药物 ),体内活化NK细胞治疗肿瘤的策略,NATURE IMMUNOLOGY 2008, 9(5):486,In 1980,Table 2 Clinical trials using strategies to modulate NK cell functions (continued

16、),Table 2 Clinical trials using strategies to modulate NK cell functions (continued),Rituximab: anti-CD20; Trastuzumab: anti-HER2; Daclizumab: anti-IL-2Ra,Ex vivo,自体 NK细胞 单倍体相合的 NK细胞,细胞因子,( IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, type-1 IFNs， 免疫调节药物 ),通过细胞因子刺激,肿瘤患者的本身的NK细胞难于有效回复抗肿瘤功能,自身免疫细胞在体外活化,NK细胞的临床应用,(1) 原代NK细胞 通过免疫磁珠的方法纯健康供体NK细胞, 这些NK细胞具有正常的细胞表面标志、胞内细胞因子、穿孔素和颗粒酶B。,供者,患者,