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1、安 徽 医 科 大 学 第 二附 属 医 院 儿 科刘 德 云,常见类型性腺发育不良诊断与治疗,遗传性疾病: 2万多种,临床表型和致病基因都明确的遗传性疾病3555余种(止于2012.8),2012遗传性疾病峰会 上海新华医院,遗传病特点:1:涉及各个系统,分散各个临床专业2:病死率、残疾率高3:年出生人口2000万,有40万到50万名儿童患有遗传代谢病4: 临床表现:畸形、代谢异常、神经和肌肉功能异常,病史特点 1: 患儿 女 11岁 合肥人; 2: 因“生长发育迟缓10年”入院、患儿一直生长速度缓慢,身高较同年龄儿矮小,(年生长速度约3-4cm), 智力一般、体质一般.患者系第二胎第一产,
2、于孕39+周自然发动,阴道分 娩,孕期、产程顺利,无窒息等异常,无特殊疾患史。,病史特点 3:体检 身高:130cm,体重23kg, 血压正常,女 性面容与体型,右眼睑下垂,眼距不宽,低发 际、颈蹼(-),乳房B1期, 盾状 胸 ,乳距 宽,无腋毛, 心肺无殊,腹软,无阴毛、阴蒂 稍大,见阴道口,尿道口,脊柱无侧弯,四肢活 动自如、肘外翻、双手前旋、双手:4.5掌骨短, 双足第4跖骨短. 神经系统无特殊。 , ,,辅 助 检 查2010卫计委儿科身材矮小诊疗临床路径,生长激素激发试验,LHRH激发试验,盆 腔 BUS,辅助检查: 骨 龄 第4、5掌骨短 10.6岁,辅助检查: UCG: 左室E
3、F66%,心脏结构及功能未见明显异常。 垂体MRI:垂体高度约为6cm,蝶窦炎。 甲 功 :FT3 6.220pmol/L,FT4 23.060pmol/L, TSH 1.710mIU/L。 其 他: 肝肾功能、血糖、血、尿常规、IGF-1、皮 质醇、促肾上腺皮质激素等均正常,染色体核型分析:45,X12/46 XY8,诊 断 ?,人体三大内分泌轴:下丘脑-垂体-甲状腺轴下丘脑-垂体-肾上腺轴下丘脑-垂体-性腺轴,体积黄豆大小 横径1016mm 前后径811mm 高度56mm 重量不超过500mg 妊娠不超过1g,垂体促性腺激素(LH、FSH),性腺睾丸 卵巢雄激素 雌激素,下丘脑 促性腺激素
4、释放激素GnRH),正 反 馈,LHRH激发试验,性腺发育不良(DSD) Disorders of Sex Development,DSD概述 性 别:男女性之间的性状差别:内在性状、外在性状 内在性状特征先出现:如睾丸、内外生殖器官等;外在性状特征后出现:在内在性状特征基础之上衍生而来,男:胡须;女:乳房等 人类性别:遗传性别、性腺性别、表型性别(解剖性别) 遗传性别控制着性腺性别分化,性腺性别又支配着表型性别分化,性腺发育异常指先天性的染色体性别、性腺性别、解剖性别不一致或性征不足的一组疾病,性腺发育异常: 特纳综合征(Turner Syndrome) 克氏综合征(Klineflter S
5、yndrome) 混合型性腺发育不良:45X /46XY 46XX/46XY,先天性卵巢发育不良(特纳综合征 Turner Syndrome ),系全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失所致。标准染色体核型:45X.在活产女婴中约占 1/2500,其发生率低是因为X单体的胚胎不易存活,约99%的病例发生流产。该病也是人类唯一能生存的单体综合征。,概 述,Ulrich O. Am J Hum Genet,1949,1:179 Turner HH. Endocrinology,1938,23:566-574,常见染色体核型,导致染色体畸变的原因:1、物理因素 2、化学因素3、生物因素 4、母
6、龄效应、遗传因素5、自身免疫性疾病患者的性腺发育障碍,卵巢被条索状纤维组织所取代。,TS临床表现,TS患儿生长落后的机制 对生长有影响的X染色体上的区域位于X染色体的 短臂 基因缺陷:X染色体短臂上SHOX基因; X染色体长臂上SOX3基因;USP9X(DFRX基因) GH分泌异常、GH作用减退、GH-IGF-1轴的功能紊乱,253例中国Turner综合征患者的自然生长曲线,中华儿科杂志2001;39:141 144.,TS临床表现,新生儿及婴儿期 四肢末端有淋巴水肿; 颈部皮肤过多、颈蹼; 身材矮小,TS 临 床 表 现,幼儿期及青春期 生长减慢,身高常在-3 SD以下; 智力正常或稍差;
7、青春期缺乏第二性征,闭经; 特殊面容,颈短、蹼颈、后发际低,盾状胸、乳距宽和肘外翻; 可以合并多种畸形:大动脉缩窄、马蹄肾、输尿管异常、脊柱侧弯。,宽乳距,先天性卵巢发育不全,低发际,先天性卵巢发育不全,蹼颈,蹼颈,先天性卵巢发育不全,TS临床表现,足背水肿,颈蹼,4/5掌骨短,凸指甲/小而窄,耳位低/耳廓圆,小下颌,高腭弓,膝外翻,TS实验室检查,染色体核型:45X、46X i(Xq)、45X/46X i(Xq)、45X/46XX、46XX/46X del(Xq) 、45X/46XY B超:子宫发育不良,卵巢呈条索状。 血:E2、FSH和LH,TS实验室检查,超声心动图和泌尿系统超声检查(
8、X来源于父源) 需要排除二尖瓣、主动脉瓣、主动脉病变或主动脉缩窄以及泌尿系统畸形。甲状腺功能检查 10%30%病例可伴有原发性甲减听力检查:本症可伴有传导和感觉神经性听觉丧失。,TS 诊 断,典型临床表现+辅助检查:染色体核型分析子宫、卵巢BUS,TS治疗,早期处理身材矮小: 生长激素 后期雌激素替代+做人工周期:雌激素雌激素+孕激素,9例 45,X /46,XY患者临床资料,混合性腺发育不良,混合性腺发育不良,发病率为1.7/10000 一侧为发育异常的睾丸(卵睾或发育不良的睾丸)另一侧为条索状性腺甚至无性腺 染色体核型:45,X/46,XY嵌合体(最常见)46,XX/46,XY嵌合体 :其
9、他,机 制,临床表型谱广泛,可能原因 45,X和46,XY核型在不同组织中嵌合体比例不同,SRY基因突变 在性腺发育过程中其他因素的影响,如表观遗传等,临 床 表 型,性发育不良 60%表现为不完全的男性表型,伴或不伴有隐睾或者尿道下列 5-10%为外生殖器间性畸形 类似特纳综合征的女性表现,临 床 表 型,其他 身材矮小 16%有累及心脏 16%肾脏功能受损 发际线低、乳巨宽、内眦赘皮、下颌畸形、短璞颈、甲状腺功能减退等,临 床 表 现,女性或男性化不足表现,性发育异常诊治流程,性发育异常儿童内分泌染色体、SRY、17-羟孕酮、P等-性腺疾病 肾上腺疾病LHRH test 、HCG test
10、、基因 醋酸氢化可的松治疗等确定性功能、抚养性别伦理 外科治疗 :手术 内分泌随访-激素治疗心理治疗,治 疗 策 略,性别选择 促进长个 激素替代 并发症治疗,治 疗 策 略,性别选择: 根据: 1、外生殖器性别,无阴茎,按女性抚养 2、性腺功能行LHRH激发试验及HCG激发试验了解性发育潜能雄激素受体功能活检、摘除发育不良的性腺青春发育期性激素替代治疗,由于携带Y染色体者具有发生性腺肿瘤、尤其是性腺母细胞瘤的风险。因此应建议其及早进行预防性性腺切除!Tosson H,Rose SR,Gartner LAC hildren with 45X46,XYkaryotype from birth t
11、o adult height Horm Res Paediatr,2010,74 190- 200,9例45,X /46,XY患者染色体核型、AZF及SRY检查结果,浙江梁黎报道,女,13岁3月 因“乳房不发育3年、发现SRY基因阳性1周”染色体检查:45,X13/46,X,+mar7。 性别基因(SRY)阳性入院;需要行性腺切除而收住 病理报告:(左侧性腺)纤维组织中查见少量性索样组织;(右侧性腺)纤维组织中见少量肿瘤细胞巢,符合性腺母细胞瘤,并见少量曲细精管样组织。,特殊类型Turner综合征,特殊类型(含有Y染色体或有来源于Y染色体的物质)6%-9%45,X/46,XY 45,X/46,
12、X +mar 临床表型男性 女性 两性畸形 性腺发育不良的混合性性腺双侧条索样性腺发育不良的睾丸。,诊 断Turner 综合征45X /46XY(混合性) 性腺发育不良,治疗计划:建议病理检查,必要时手术切除双侧卵巢家长态度:坚决拒绝!,北京协和医院 腹腔镜附加报告单: 镜下诊断:45X /46XY性腺发育不全,病理检查: A卵管一条,长4.5cm 直径0.2cm,伞可见,切面管 腔可见,另见少许灰粉组织 似为卵巢,大小2*0.5*0.3cm B卵管一条,长4cm,直径0.2cm 伞可见,切面管腔可见,另见 少许组织,大小 2.3*0.5*0.4cm。,病理诊断: 卵巢微小无性细胞 瘤伴性索间
13、质肿瘤,手术记录 术前诊断:45,X/46,XY性腺发育不全 术后诊断:45,X/46,XY性腺发育不全,2014.7.14 安徽医科大学第二附属医院确诊 2014.8.25 北京协和医院:手术治疗+病理 2014.9 每月一次腹腔BUS随访,无异常发现 2015.7 - 开始生长激素治疗择期加用雌激素+孕激素治疗,目前处理,5例45,X/ 46,XY患者临床资料(XX医院资料),安 全 提 示,针对普儿医生:遗传代谢性疾病,种类多,表现复杂,凡 遇到畸形、代谢异常、神经和肌肉功能异常等想到进一步相关检查,安 全 提 示,针对儿童内分泌医生: 矮小女童常规行染色体检查; 染色体核型为 45,X/46,XY 45,X/46,X +mar者均需要检测Y染色体 性别区(SRY); 对嵌合体含Y染色体者或SRY基因阳性者,应切除双侧性腺,以 防恶变 (发生性腺胚细胞瘤7%-30%)。,The End,