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1、9/2/2018,深圳市人民医院呼吸内科 吴迪,哮喘联合治疗方案的优秀药理学基础,2,1,GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法,提纲,2,ICS/LABA的协同机制,3,吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础,3,1,GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法,提纲,2,ICS/LABA的协同机制,3,吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础,9/2/2018,哮喘的用药方法,全身给药 口服 注射吸入给药 定量吸入(MDI) 干粉吸入(DPI) 雾化吸入(Nebulizer),哮喘药物发展历史： 吸入型ICS/LABA成为中重度哮喘治疗的基石,众多证
2、据和指南已经证明：吸入型ICS/LABA是目前中重度哮喘患者首选的控制药物,National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Summary Report 2007. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5 Suppl):S94-S138. GINA updated 2013,9/2/2018,吸入疗法的地位,吸入治疗是呼吸治疗的主要手段 吸入治疗
3、是哮喘治疗的首选方法 吸入糖皮质激素是哮喘的基本治疗,9/2/2018,吸入疗法的优势,使药物最大限度到达目标组织(呼吸道)，直接发挥疗效。 保证药物最小限度到达其它组织，将药物引起的副作用降至最小。,吸入装置：哮喘吸入疗法的重要基础,吸入装置的种类 压力定量吸入器 (pMDI) 压力定量吸入器 (pMDI) + 储雾罐(Spacer) 干粉吸入器(DPI)- 都保(Turbuhaler) 准纳器(Accuhaler)吸乐(Handihaler) 雾化器(Nebulizer),不同吸入装置将药物送入下呼吸道的效率不同另外，患者的某种偏爱及吸入装置的便利及简易程度不但影响药物的使用，同时也影响患
4、者对治疗和长期控制哮喘的信心,GINA 2013,吸入型ICS/LABA+理想的吸入装置 实现吸入药物需求,理想的 吸入装置,吸入型ICS/LABA,实现对 吸入药物的需求,Borgstrm L, Asking L, Thorsson L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Diskus and Turbuhaler. Int J Clin Pract. 2005;59(12):1488-1495,1,GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法,提纲,2,ICS/LABA的协同机制,3,吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基
5、础,11,ICS,炎症细胞浸润/激活 黏膜肿胀 细胞增生 上皮受损 基膜增厚,呼吸道 炎症/重塑,ICS的作用,临床症状,Johnson M. Interactions between corticosteroids and beta2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):200-206.,12,选择ICS的原则,理想的ICS,良好的 抗炎作用,安全性 (全身效应低),13,常见ICS的化学结构,所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1,布地奈德
6、 (BUD),16、17位 亲脂性乙酰基团1,二丙酸倍氯米松 (BDP),丙酸氟替卡松 (FP),糠酸莫米他松 (MF),Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-C41. Hochhaus G, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties importan
7、t for inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98(Suppl 2): S7S15,结构小不同，作用大不同 布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性,高气道选择性全身效应低长效抗炎,16/17位 亲脂性乙酰基团,C21位 游离羟基,高受体亲和力1 高气道滞留率1,肝脏首过效应*强1,独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间1,*肝脏首过效应：指某些药物在首次通过肝脏时，部分被代谢灭活而使进入体循环的药量减少。2,1. Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intrac
8、ellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C28-C41. 2. 杨世杰 主编, 药理学. 第2版. 北京: 人民卫生出版社, 2010.,15,布地奈德独特的酯化作用, 一部分布地奈德与糖皮质激素（GCS）受体结合发挥抗炎作用, 未与GCS受体作用的布地奈德发生酯化作用，生成酯化布地奈德, 无活性的酯化布地奈德在细胞内形成“布地奈德”池, 酯化布地奈德在酯酶的作用下缓慢释放出布地奈德，再与GCS受体结合，发挥抗炎作用,Bra
9、ttsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C28-C41.,布地奈德酯化作用带来的临床意义 -在气道的抗炎时间显著延长,用药12小时后 TNF- 浓度(pg/mL),350,300,250,200,150,100,50,0,0.9%盐水,p0.05,布地奈德,氟替卡松,n=20,n=23,n=23,切除肾上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（
10、25nmol/kg）气管内滴注，6小时后在气管内滴注脂多糖（LPS），再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-水平,Miller-Larsson A, Jansson P, Runstrm A, et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(4 Pt 1):1455-1461.,59%, P0.02,26%,17,什么是理想的ICS？,理想的ICS,
11、良好的 抗炎作用,安全性 (全身效应低),18,布地奈德是目前FDA批准的 唯一孕期B类*吸入型糖皮质激素,*孕期B类：动物实验阴性，无人体资料。或动物试验阳性，但大量的人体临床应用数据阴性。,瑞典医学出生登记数据库：瑞典99%孕妇 （1995-1998）,孕早期使用布地奈德,N=2968,普通孕妇人群,胎龄,出生体重,身高,死胎,多胎,两组是否 有差别？,CFR - Code of Federal Regulations Title 21-FOOD AND DRUGSCHAPTER I-FOOD AND DRUG ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND
12、 HUMAN ERVICESSUBCHAPTER C-DRUGS: GENERAL. http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57 Norjavaara E, de Verdier MG. Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2,968 pregnant women exposed to budesonide. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(4):736-7
13、42.,19,布地奈德是理想的ICS!,理想的ICS,良好的 抗炎作用,安全性 (全身效应低),小结,20,急性发作,LABA,支气管收缩 支气管高反应性 增生 炎症介质释放,平滑肌 功能障碍,LABA的作用,Johnson M. Interactions between corticosteroids and beta2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):200-206.,21,2受体激动剂的发展史,选择性,速效,长效,Diamant Z, B
14、oot JD, Virchow JC. Summing up 100 years of asthma. Respir Med. 2007;101(3):378-388.,常见2受体激动剂的药理学特性,沙丁胺醇：短侧链,福莫特罗：中等长侧链,沙美特罗：长侧链,高度亲水性,适中的亲水和亲脂性,高度亲脂性,Ltvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med. 2001;95 Suppl B:S7-S11,23,适中的亲水性和亲脂性 使福莫特罗能够快速起效、同时具有长效作用,
15、长效,速效,量效,Ltvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med. 2001;95 Suppl B:S7-S11,24,福莫特罗全身效应短暂,吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图,a：吸入性福莫特罗作用时间长（12小时） b：典型吸入性短效2激动剂一般作用时间为4-6小时 c和d：两个研究已经证明，福莫特罗在高剂量时全身效应时间短，与传统的吸入性2激动剂相似，在治疗剂量时，其全身效应一般很小以致无法测量,1. Palmqvist M, Persson G, L
16、azer L, et al. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J. 1997;10(11):2484-2489. 2. Borgstrm L, Derom E, Sthl E, et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline.
17、Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(5):1636-1640. 3. Ttterman KJ, Huhti L, Sutinen E, et al. Tolerability to high doses of formoterol and terbutaline via Turbuhaler for 3 days in stable asthmatic patients. Eur Respir J. 1998;12(3):573-579. 4. Rosenborg J, Bengtsson T, Larsson P, et al. Relative systemic dose potency and tolerability of inhaled formoterol and salbutamol in healthy subjects and asthmatics. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(5):363-370.,
