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1、第四章 药物与中间体,4.1 概述,药物-对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。,人类寿命的第一次飞跃,18岁,40岁,18世纪初人类寿命只有18岁（疾病流行而以无力防治）,牛痘疫苗的发现，控制了天花的流行,人类寿命的第二次飞跃,18岁,40岁,65岁,青霉素的发现,1928年9月，英国细菌学家Alexander Fleming 发现青霉素。,统计数据表明：,以上两项指标已达到发达国家水平，其原因主要是人民的生活水平提高了，同时还有一个重要原因是医学水平大大提高，各种药物得到了普遍应用！,我国历史上的三大医学著作：,（1）神农本草经是我国最早的一部药物学著作，早在公元一世
2、纪前后就系统地总结了我国古代劳动人民所积累的药物知识。该书收载药物365种，其中大部分药物至今仍广为应用，如大黄导泻、麻黄止喘、海藻治瘿、常山截疟等。,（2）新修本草是唐代（公元659年）的著作，收载药物844种，是世界上第一部由政府颁布的药典。新修本草比西方最早的纽伦堡药典还早883年。,（3）本草纲目是明代（公元1596年）李时珍通过长期从事医药实践，行医、采药、考证、调查、总结用药经验等，写成的巨著，分52卷，收载药物1892种，约190万字。他提出了科学的药物分类法，叙述药物的生态、形态、性味和功能，促进了我国医药的发展。该书已受到国际医药界的广泛重视，分别被译成英、日、朝、德、法、俄
3、、拉丁等国文字，对药物学的发展作出了杰出贡献。,根据来源和性质分类,天然药物(中药),化学药物: 无机的矿物质、合成的有机化合物等,生物药物,药物的分类,按药理作用分为心血管系统药物、抗菌药物（包括抗生素）、抗精神失常药、抗炎解热镇痛药、消化系统药物、抗癌药、呼吸系统药、麻醉药、催眠药和镇静药、抗癫痫药、抗组织胺药、利尿脱水药、脑血管障碍治疗药、抗寄生虫药、降血糖药、维生素类药、激素类药等。,一、药物的基本性质,理想药物应具备的特点:,药物的选择性高, 无毒性, 避免不良反应;长期服用不易产生耐药性;具有优良的药动学特点, 最好为速效及长效药;性状稳定, 不易被光、热、酸碱、酶等破坏;使用方便
4、，价格低廉。,药物的两重性,药效 effects,不良反应 reverse action,副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应,二、受体学说 Receptor theory,是药物配体结合的作用点，主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。,1.受体 （Receptor）,受体的性质：,a. 灵敏性,b. 选择性,c. 专一性,配体与受体的结合是化学性的，既要求二者的构象互补，还需要二者间有相互吸引力。,大多数药物通过与细胞中的某些大分子蛋白质受体结合而形成复合物，再通过复合物的作用激活细胞其它成分产生一系列生理效应。,大多数配体与受体的作用是通过分子间吸引力、离子键、氢键等
5、形式结合，少数通过共价键。,2. 受体学说,D，代表药物；R，代表受体；DR，代表药物受体复合物； E，为效应；K，代表反应速率常速。,药物和受体结合产生的效应有以下几种学说：,（一） 占领学说,由Clark和Gaddum分别在1926年和1937年提出，认为“受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比” 。,Ariens在1954年修正该学说，“药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要内在活性才能激动受体而产生效应”。,（二）速率学说,Paton在1961年提出，认为“药物作用最重要的因素是药物分子与受体的结合速率”。,（三）二态模型学说,认为“受体的构象分
6、活化状态和失活状态，两态处于动态平衡，可相互转变。在不加药物时，受体处于无激活状态，加入药物时，药物均可与以上两种构象受体结合，其选择性决定于亲和力。,4.2 抗生素类药物中间体,抗生素一般是指在某些微生物的代谢中所产生的化学物质，这些物质在很低的浓度下能抑制或杀灭其他微生物，而对宿主不会产生严重的毒性。,抗生素的概念：,用途,临床应用上，抑制病原菌生长，治疗细菌感染性急病。免疫抑制和刺激植物生长作用。广范用于医疗、农业、畜牧、食品、工业方面。,4.2.1 -内酰胺类（-lactam antibiotics）,分子中含又有四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必
7、须基团。,一、 药物分子结构特点：,在与细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌生长，由于-内酰胺环是由四个原子组成，化学性质不稳定，易发生开环。,二、 作用机理：,抑制细菌细胞壁的合成。,细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。细菌细胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽转肽酶的催化下，形成具有网状结构的含糖多肽，-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。,三、分类：,包括青霉素类和头孢菌素类及非典型-内酰胺类。,-内酰胺是青霉素头孢菌素制剂的基本结构，主要以6
8、-氨基青霉烷酸（6-APA）的形式存在。,6-APA,1.青霉素类,（1）青霉素类药物中间体结构,青霉素类抗生素包括天然青霉素类、半合成青霉素类两大类。,天然青霉素由青霉菌发酵得到, 对链球菌、肺炎球菌、破伤风杆菌等具有良好的抗菌作用。治疗脑膜炎、猩红热、淋病、梅毒等,penicillinum,由苏格兰的亚历山大弗莱明1928年偶然发现。,发现青霉素的是英国细菌学家亚历山大弗莱明。1928年，弗莱明在检查培养皿时发现，在培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大团霉杀死了，只有在离霉团较远的地方才有葡萄球菌生长。通过鉴定，弗莱明知道了这种霉菌属于青霉菌的一种，于是，他把经过过滤所得的含有这种霉菌分
9、泌物的液体叫做“青霉素”。,弗莱明、钱恩和弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理学和医学奖.,图中央是青霉菌，周围是致病细菌。距青霉素最远的细菌个大、色浓，活力十足；距青霉菌较近的细菌个较小、色较浅，活力较差；而最接近青霉菌的细菌个最小、色发白，显然已经死亡。,根据取代基R不同，天然青霉素分为7种。,缺点：天然青霉素不耐酸，不能口服，耐药性，时常过敏。,青霉素G的合成：已能化学合成，但收率很低，目前仍然使用发酵法制取.,6-APA本身制菌效力低，无实用价值，但作为半合成青霉素的原料，却具有重要的意义。例如把各种类型的侧链与6-APA缩合，便可得到各种半合成青霉素，提高青霉素的使用效力，开拓使用的
10、广阔途径。,侧链修饰方法：,a.酰氯法：,b.酸酐法:,半合成青霉素,口服青霉素类：苯氧青霉素类青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin)特点：耐酸，不耐酶耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin)双氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin)特点：耐酶，耐酸,广谱青霉素类氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin)阿莫西林 (amoxycillin)特点：广谱，耐酸，不耐酶抗绿脓杆菌广谱青霉素类羧苄西林 (carbenicill
11、in)、 磺苄西林 (sulbenicillin)替卡西林 (ticarcillin)呋苄西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin)哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin)特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）,半合成青霉素, R改变，如变为-NH2, -COOH, -SO3H,等极性基团, 可以扩大抗菌谱，抗菌能力。基团的亲水性越强, 对革兰氏阴性菌的作用越强，还有利于口服吸收。,阿莫西林Amoxilillin,（2）青霉素类药物的构效关系：, 在分子中适当位置引入具有立体障碍的基团可以克服耐药性，得到耐酸和耐酶的抗生素。例如
12、引入呋喃、杂环等.,R1,R2=Cl, 为双氯西林 R1,R2=Cl,F. 为氟氯西林, 青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,不能被取代.,1.链球菌感染,1. 变态反应：过敏性休克,2.脑膜炎(脑膜炎球菌),3. 螺旋体感染,4. G+杆菌感染,只要是以青霉素敏感的病原菌感染的青霉素都是首选药,为青霉素最常见的不良反应,使用前必须进行皮试。,2. 头孢菌素(Cephalosporins),比青霉素更稳定，耐酸、耐酶、毒性小，很少过敏。基本骨架是头孢烯，由四元的-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环组成。,7-ACA,7-氨基头孢酶烷酸,头孢菌素又称先锋霉素，天然头孢菌素是由头孢菌属的真菌所产生的抗生素
13、。,亲水性的侧链口服吸收差，毒性比较小，对酸比较稳定，与青霉素很少或无交叉过敏反应。,天然头孢菌素C的结构,化学修饰与构效关系,酰基侧链R1CONH-决定了头孢菌素的抗菌活性、抗菌谱和耐酶稳定性。对药物在体内吸收、分布和代谢也有一定影响。,S原子如果用O、C代替，可以提高化学稳定性和抗菌活性。,R2的改变可以扩大抗菌谱和提高抗菌活性。,头孢类抗生素的发展,六十年代初开始上市，包括过去俗称的先锋霉素18号及18号等。虽对青霉素酶稳定，但能被许多革兰氏阴性菌产生的内酰胺酶所破坏，故对耐药菌株的治疗仅限于产青霉素酶的细菌引起的感染。 常用药品：头孢噻吩(Cefalotin)，头孢唑啉(Cefazol
14、in)，头孢拉定(Cefradine)，头孢乙氰(Cefacetril) 等,第一代,第二代,对多数内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。 但同样具有第一代头孢菌素的缺点，即对绿脓杆菌和某些肠杆菌活性差 。常用其治疗敏感菌引起的败血症、呼吸道感染、心内膜炎、尿路感染及软组织感染等。常用药品：头孢丙烯(Cefprozil)头孢呋肟(Cefuroxime)头孢西丁(Cefoxitin)头孢羟唑,第 三 代,根据对假单胞菌属是否高效而划分为两组重点对付肠杆菌科的有头孢噻肟(Cefotaxime) 、头孢唑肟(Ceftizoxime) 、头孢甲肟(Cefmenoxime)及头孢三嗪(Ceftriaxone)
15、 。 能治疗绿脓杆菌感染或对其有较强活性的有头孢他淀(Ceftazidime) 、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢磺啶(Cefsulodin) 、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗等。 对付肠杆菌科细菌的四种药物中，除头孢三嗪外，其它三种都不能治疗绿脓杆菌感染。,第四代,抗菌效能高、抗革兰氏阳性菌活性增强。 对-内酰胺酶更稳定，血药浓度高，可透过血脑屏障 。常用药物：头孢吡肟(马斯平)头孢匹罗(Cefpirome)等。,4.2.2 硝基苯基正丙烷衍生物,硝基苯基正丙烷衍生物,氯霉素的基本骨架,氯霉素（Chloramphenicolum）,结构与生理活性关系, 具有两个手性碳原子，四种旋光异
16、构体，只有D(-)苏阿糖型具有抗菌活性.,1947年由委内瑞拉链霉菌 培养液中得到。, 对位必须是硝基,用其他基团代替时,疗效降低或失活.硝基位置变化，抗菌活性减少。, 苯环用其他芳香环代替,仅噻吩有抗菌作用,但疗效下降., 伯醇基是必要的，如除去或被其他基团取代，活性降低。, 侧链上二氯乙酰胺基，如被其他原子或基团取代，如 -NHCOCHBr2, -NHCOCH2Cl, -NHCOCHClCH3, -NHCOCHF2, 疗效均减小，除三氟乙酰胺基取代，其抗菌活性比氯霉素大1.7倍。,氯霉素的合成,氯霉素药物的抗菌机制：,抗菌作用机制是与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。,各种细菌都能对氯霉素发生耐药性，其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。,不良反应,（本品毒性大，严格控制使用）,1. 抑制骨髓造血机能,1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红C），与剂量和疗程有关 2）不可逆再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。,
