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1、,后GMP时代质量保证体系的维护,主要内容,一、药品GMP认证检查存在的问题 二、后GMP时代质量保证体系的维护,一、药品GMP认证检查存在的问题,根据对我省申请新修订GMP认证的非无菌药品生产企业现场检查发现的缺陷项进行统计分析的结果显示：质量控制与质量保证类缺陷最多，约占总缺陷比例的24%；其次为文件管理和厂房设施，分别约占总缺陷比例的14%和13%；设备约占总缺陷比例的11%；生产管理、机构人员、确认验证分别约占总缺陷的10%、9%、9%；物料与产品约占8%；在产品发运与召回、委托检验与委托生产、自检等方面也有一定的缺陷，但数量较少，共占2。,一、药品GMP认证检查存在的问题,1、培训工
2、作不能有效开展 企业不重视培训工作，人员素质普遍低下，且每年培训计划相同并缺乏针对性。 新的法律法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。 新员工及员工岗位调整后不进行培训，岗位专业知识不能进行深入培训。,一、药品GMP认证检查存在的问题,2、岗位职责不能有效履行 岗位职责内容不全面，部门责任不清。 工作有随意性，重要工作没有授权。 人员岗位调整不履行审批手续。 质量管理部门不能按规定履行职责。 不能按规定程序处理质量问题。,一、药品GMP认证检查存在的问题,3、厂房、设施、设备不能有效维护 建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。 不熟悉设备性能。 设备改变不进行再验证。 设备未
3、制定预防性维护计划，不按规定清洁、维护、保养，损坏不进行维修。 高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。,一、药品GMP认证检查存在的问题,4、物料管理欠规范 物料不按规定条件贮存。 仓储面积小。 物料不按品种、批号分别存放。 物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。 物料状态标识不明确。 不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。,一、药品GMP认证检查存在的问题,5、不进行有效验证 不按规定的项目和验证周期开展验证工作。 缺少开展再验证的仪器和设备。 再验证方案与前验证方案雷同。 再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。,一、药品GMP认证检查存在的问题,6、文件制定缺乏可操作性
4、 脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。 文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。 关联文件不一致，执行起来有矛盾。 文件修改不履行审批程序，随意修改。 文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。,一、药品GMP认证检查存在的问题,7、生产现场管理存在的问题 不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。 换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。 同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。 岗位、中间站存放的物料没有标识。 物料不脱外包装直接进入洁净区。 生产过程中粉尘不能有效控制，局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。,一、药品GMP认证检查存在的问题,8、生产工艺存在
5、的问题 不按工艺规程要求进行生产。 不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。 不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。 设备更新、工艺改进包材变更不进行验证。 生产过程靠经验控制，随意性强。,一、药品GMP认证检查存在的问题,9、生产过程的偏差不进行分析 对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序。 出现偏差不记录，发现问题不调查。 处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查。 隐瞒偏差真相。 生产过程偏离了工艺参数的要求。 物料平衡超出了平衡限度。 生产设备出现了故障。,一、药品GMP认证检查存在的问题,10、质量管理部门不能严格履行职责 对物料购入把关不严，供应商审
6、计流于形式。 生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。 不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。,一、药品GMP认证检查存在的问题,11、自检工作不认真 企业自检流于形式，不能真正查到问题。 自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。 自检后存在的问题整改不到位。,一、药品GMP认证检查存在的问题,GMP的目的：确保持续稳定地生产出符合预定用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。,二、后GMP时代质量保证体系的维护,建立、执行有效的变更控制、偏差处理、产品质量回顾是重要手段,使整个生产质量体 系的各方面处
7、于 受控状态？,保持企业GMP实施 的水平不下滑？,能够达到最大限度 降低药品质量风 险的目的？,二、后GMP时代质量保证体系的维护,（一）变更的定义 指已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。,二、后GMP时代质量保证体系的维护变更控制（1）,（二）变更控制的目的为使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行记录，以确保及时有效的进行改变或持续改进，同时不会产生不良后果。药品的质量、安全性和有效性是靠其物
8、料及生产过程的稳定、一致和持续可控的状态来保证的（确保变更不会引起“状态” 失控）。“不变”是相对的， “变”是绝对的，不可避免的。为鼓励持续改进，变更是必要的 （主动）。,二、后GMP时代质量保证体系的维护变更控制（1）,（三）变更控制的前提 有厂房、设施、设备的确认体系 有供应商的管理体系 有工艺验证体系 有对产品和工艺的深入理解 有分析方法的验证体系 有基于风险的评估体系 系统处于验证可控状态 变更 变更控制 系统仍处于验证可控状态,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）,（四）变更控制的适用范围任何可能影响产品质量或重现性的变更，包括但不限于以下范围：,二、后GMP时代质量
9、保证体系的维护-变更控制（1）, 原辅料 标签和包装材料 处方 生产工艺、批量 质量标准 检验方法 有效期，复检日期 贮存条件 产品品种的增加/减少, 生产环境（或场所） 厂房、设施 公用系统 设备、仪器 验证的计算机系统 增加用于质量体系的软件系统 例如：LIMS, 偏差，投诉等 清洁剂，清洁和消毒方法 供应商增加/减少,（五）变更控制的分类 根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为三类： I类：为次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。 II类：中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。
10、 III类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）,变更由企业自已控制,不需要经药监部门备案或批准,1、文件的变更 2、中间产品检验标准或方法的变更 3、关键监控点的变更 4、实验室样品常规处理方法的互换 5、色谱柱允许使用范围内的互换 6、试剂或培养基生产商的改变 7、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质） 8、生产用容器规格的改变 9、以及不影响药品质量的包装材料如打包带供应商的改变等,I类变更,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）,II类变更这类变更企业要
11、根据药品注册管理办法和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更、药品制剂原料药产地、包装规格等,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）,III类变更这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。 原料药或制剂的生产工艺发生重大变更。 制剂处方、质量标准、药品有效期变更。 直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更(如生产场地的变更)。 新增药品规格等变更。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）,（六）变更流程（备案流程） 1、对药品质量无影响的I类变更,变更的发起人提出变更申请,经部门负责人批准后实施,完成变更后由部门负责
12、人组织相关人员包括使用部门负责人进行效果评价,提出批准或不批准启用的意见，交质量管理部备案,质量管理部负责人进行备案确认,注：此变更不需要受权人批准。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）,（六）变更流程（备案流程）2II、III类变更,取得药监部门的备案件或批件后,经质量受权人批准后实施变更,记录相关信息后报质量管理部备案,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）,2、变更申请,1、涉及的部门,交至质量管理部门的变更控制专人负责，编号方法如：变更范围-变更年份-变更流水号,所有部门,需详细说明变更的理由或需求，本部门负责人同意后交至质量管理部门的变更控制专人,3、变更
13、申请的编号,（六）变更流程（批准流程）,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）,4、变更申请的评估和审核,由提出变更申请的部门负责人召集受影响的各部门负责人进行评估，审核。质量管理部必须参与,审核的内容包括：1、对申请的客观评价（同意或不同意）；2、实施计划；3、产生的费用、产品成本的增加或降低；4、变更起用前是否需到药监部门备案或经批准。,5、变更申请的批准,在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核评估意见，对无异议的变更申请进行批准。对有异议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终由受权人做出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反
14、馈给申请部门或申请人。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）,（六）变更流程（批准流程）,6、变更实施前的准备、研究工作,对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致； 工艺验证研究； 进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性做出比较； 进行变更后产品的长期稳定性考察； 制定新的管理制度； 修订现有的管理制度； 对员工进行培训。,在 (国食药监注2008242号)、 (国食药监注注2011472号)中，从技术角度详细规定了在实施不同类型的变更前，需要进行的相关研究工作。,同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。例如（1
15、）生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更（2）处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随着药品包装材料的变更等。在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。在特殊情况下，还可能需要考虑进行有关生物学的研究工作。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）,（六）变更流程（批准流程）,7、变更的备案和批准,企业内部的批准：除了对药品质量无影响的类变更由部门负责人批准外，其它变更均需由质量受权人批准后实施，包括、类变更在完成申报工作，取得药监部门的批准后也必须经过质量受权人确认才可以在企业内部实施变更。,药监部门的备案或批准：对、类变更，根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在企业启用某些变更前，要到药监部门办理补充申请或到药监督部门备案。在现行的药品注册管理办法的附录4中，详细罗列了需要到不同药品监督管理部门（国家局或省局）批准或备案的补充申请类型。,二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）,（六）变更流程（批准流程）,8、变更跟踪、评价和实施,各部门的实施计划完成后应书面报告质量管理部，变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪，由质量管理部负责人评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响,9、变更的反馈,10、变更关闭,
