药剂学课件 靶向制剂

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1、掌握靶向制剂的概念、分类和特点 掌握脂质体的概念、组成、结构、特点和制备 熟悉微球、纳米球、乳剂的概念和特点 熟悉主动靶向制剂概念和特点,学习目标,第十二章 靶向制剂,第一节 概述,第十二章 靶向制剂,靶向给药系统(target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。 是本世纪后期医药学领域的一个热门课题； 是一种安全高效的药物传递途径和技术； 是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。,一、靶向制剂的分类与作用特点,第十

2、二章 靶向制剂,(一) 靶向制剂的分类1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等； 2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等； 3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。,4 、按靶向部位和作用方式分类 药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即： 第一级指到达特定的靶组织或靶器官； 第二级指到达特定的细胞； 第三级指到达细胞内特定的部位。,第十二章 靶向制剂,5、从方法上分类，靶向制剂可大体分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。 (1) 被动靶向制剂(passive tagetin

3、g preparation) 即自然靶向制剂。通常粒径在2.5-10m时，大部分积集在巨噬细胞；小于7 m时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7 m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。,第十二章 靶向制剂,单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括IgG、补体C3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取 被动

4、靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点)等。,第十二章 靶向制剂,(2) 主动靶向制剂(active targeting preparation) 主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。 如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4-7m)截留，通常粒径不应大于 4m。,第十二章 靶向制剂,(3)物理化学靶向制剂(physical and c

5、hemical targeting preparation) 物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。,第十二章 靶向制剂,(二)靶向制剂的作用特点靶向制剂应具有以下作用特点： 使药物具有药理活性的专一性 增加药物对靶组织的指向性和滞留性 降低药物对正常细胞的毒性 减少剂量 提高药物制剂的生物利用度。 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。,第十二章 靶向制剂,(

6、三)靶向性评价 药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量： (1)相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s 式中，AUCi由浓度-时间曲线求得的第I个器官或组织的药时曲线下面积；脚注p和s药物制剂和药物溶液。 re1，有靶向性； re1，无靶向性。,第十二章 靶向制剂,(2)靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 式中，te表示药物制剂和药物溶液对靶器官的选择性。 te1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。,第十二章 靶向制剂,(3)峰浓度比Ce Ce=(Cmax )p /(Cmax )s式中，Cmax峰浓度；脚注p和s药物制剂和药物溶液。 Ce愈大，表明改变药物分布

7、的效果愈明显。,第十二章 靶向制剂,第十二章 靶向制剂,TDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。 将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDS的重要研究思路。 基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。,二、靶向制剂的研究动态,第十二章 靶向制剂,目前 TDDS正在由器官水平向细

8、胞水平和分子水平发展； 由微粒给药制剂向靶向前体药物发展； 由TDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展； 由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。 在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。,第十二章 靶向制剂,TDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。 将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDS的重要研究思路。

9、基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。,第十二章 靶向制剂,第二节 被动靶向制剂,被动靶向制剂系利用药物载体(drug carrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。,第十二章 靶向制剂,一、脂质体 (一) 脂质体的定义及其结构原理 脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微囊)是指将药物包封于类

10、脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型胶囊的新剂型。 1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用药物载体。,第十二章 靶向制剂,脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。,第十二章 靶向制剂,脂质体透射电镜图,第十二章 靶向制剂,第十二章 靶向制剂,(二)根据结构不同，脂质体可分为三类,大多孔脂质体,单室脂质体,多室脂质体,第十二章 靶向制剂,1、单室脂质体( unilamellar vesicles, ULV) 球径0.02-0.08m为小单室脂质体(sing

11、le unilamellar vesicles, SUV);0.1-1m为大单室脂质体(large unilamellar vesicles, LUV) ，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。 凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体。,第十二章 靶向制剂,2、多室脂质体(multilamellar vesicles, MLV)球径 1-5m， 有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中。,3、大多孔脂质体(Multivesicular vesicles, MVV)球径约0.130.

12、06m，单层状，比单室质体可多包封10倍的药物,第十二章 靶向制剂,(三)制备脂质体的材料 膜材：由磷脂与胆固醇构成（形成脂质体双分子层的基础物质） 生理功能“人工生物膜”易被机体消化分解，不像合成微囊(如尼龙微型胶囊)那样往往在机体中难以排除。,(1)巨噬细胞应激性，即巨噬细胞数，吞噬功能； (2)血红蛋白明显； (3)红细胞对抵抗力，使红细胞在低渗液中避免溶血作用； (4)磷脂在血浆中起着乳化剂作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉着，静脉给予磷脂，可促进粥样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的血管内膜损伤； (5)纤毛运动，肌肉收缩，表皮愈合，胰岛素功能、骨细胞功能及神经细胞功能。,抗癌功能,第十二章

13、 靶向制剂,1、磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等,成本比卵磷脂低廉，乳化能力强，原料易得,2、胆固醇 抗癌功能：在人体血液中的白细胞中有一种称为“噬异变细胞的白血球”分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞，从而使癌细胞去活力。血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。,第十二章 靶向制剂,(四)脂质体结构原理 脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。,第十二章 靶向制剂,磷脂结构通式如下：式中：R1、R2 是疏水链，R由C12C18，可为饱和烃链或不饱和烃链；X为亲水头，X不同，则磷脂命名不同

14、；,第十二章 靶向制剂,胆碱(choline)+磷脂酸磷脂酰胆碱(phosphati- dylcholine)又称卵磷脂(lecithin) 乙醇胺(ethanolamine)+磷脂酸磷脂酰乙醇胺(phosphati- dylethanolamine) （PE）又称脑磷脂(cephain) 丝氨酸(serine)+磷脂酸磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine) 甘油(glycerol)+磷脂酸磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol) 肌醇(inositol)+磷脂酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol)合成磷脂： 二棕榈酰-DL-磷脂酰胆碱（Synth

15、etic dipalmitoyl-DL-phosphatidyl choline 简称DPPC）、 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）等。,第十二章 靶向制剂,磷脂酰乙醇胺（PE）结构图,脑磷脂,第十二章 靶向制剂,磷脂的分子组成图,卵磷脂,第十二章 靶向制剂,磷脂分子结构图,具有亲水和亲油两种基团。若把磷脂的醇溶液倒入水面，醇很快地溶于水中，而磷脂分子则排列在空气-水的界面上，极性部分在水内，而非极性部分则伸向空气中。随着磷脂分子数量的增加，磷脂分子在空气-水界面上布满后，则开始转入水中，被水完全包围时，其极性基团面向外侧的水相，而非极性的烃基彼此面对面形成板状双分子层或球状。,第十二章 靶向

16、制剂,第十二章 靶向制剂,胆固醇结构： 亲油性较亲水性强。 用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上使成匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。,第十二章 靶向制剂,磷脂和胆固醇分子排列示意图,卵磷脂膜的相转变： 随着温度的升高，磷脂膜从紧密排列的胶态转变成液晶态，在转变过程中，每个分子运动的自由度大大提高，引起膜的流动性增加。磷脂质碳氢链的长度及不饱和度将影响相变温度的高低，一般而言，碳氢链越长和饱和度越高，相变温度也越高。通常哺乳动物来源的磷脂膜的相变温度从O40不等，而蛋黄卵磷脂膜的相变温度在-15-7范围内。 膜渗透性： 脂质体膜具有半透膜的性质。在有机溶剂和水性介质中均具高溶解度的分子易于透过磷脂膜；一些极性分子如葡萄糖或分子量较大的分子通过膜的速率则很小。具中性电荷的小分子如水可以很快通过膜扩散；而带电离子则差异很大，质子和氢氧根离子可很快通过膜，钠离子和钾离子都十分缓慢。随着磷脂脂肪酸链不饱和度的增加，钠离子的通透性反而下降，而葡萄糖分子稍有增加。若增加链长度则分子层膜厚度增加，所有物质的通透性都将有所下降。在相变温度时，质子的通透性增加，并随温度升高而进一步提高。相反，钠离子和大部分物质在相变温度时通透性最大。,