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1、以毒攻毒， 浅谈肉毒素的临床应用,神经内科科二病区 胡仕强,肉毒素的前世今生 肉毒素的药理毒理 肉毒素的临床应用 面肌痉挛诊治 品种、配制及注意事项,内容提要,一、肉毒素的前世今生,什么是肉毒毒素? (肉毒神经毒素,肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素 ),是肉毒梭菌( Clostridiumotulinum)在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素 一种厌氧菌，其孢子常规在土壤中，与产生破伤风毒素的细菌属同一科 在合适的条件下（10oC，无氧，合适的酸度）孢子生长为梭菌 细菌继续产生大量的孢子或自溶将毒素释放出来 不同的菌株(如Hall株,Bean株)产生不同亚型的神经毒素(分为 A、B、C、D、E、
2、F、G等7个抗原型), 其中A型毒力最强 是导致肉毒中毒(Botulism)的原因,历史和发展（1）,1920s,1944,1946,首次沉淀纯化A型肉毒毒素（H.Sommer),Schantz 开始研究其特性和应用,Lammanna首次分离出A型肉毒素结晶,1820,1895,Justinus Kerner 推测“腊肠毒” 作用原理，并提出应用于治疗的可能性,E Van Ermengem 分离肉毒梭状芽胞杆菌,1960s 1970s,1978,1984,Schantz 和Scott 继续研究,Scott在猴子身上进行A型肉毒毒素治疗斜视的试验,Scott 获得FDA批准在人身上进行试验（眼睑
3、痉挛，半面肌痉挛）,1950s,1950s 1960s,V Brook 证实A型肉毒毒素阻断乙酰胆碱释放,纯化过程优化 (Duff and Schantz),MF Brint 用于治疗眼睑痉挛，半面肌痉挛 斜颈，喉部肌张力障碍，书写痉挛等,历史和发展（2）,1998,2006,2009,FDA 批准低蛋白剂型 每100单位 5ng,1989,1997,Allergan获得FDA批准以 BOTOX 商品名上市；用于治疗眼睑痉挛，斜视和第VII神经功能紊乱,Allergan 公司获得对A型肉毒素的所用权,1998年6月中国药品监督管理局批准保妥适用于治疗眼睑痉挛、面肌痉挛及相关病灶肌张力障碍。,2
4、006年6月GSK在中国上市保妥适,2002,FDA批准美容适应症,83个国家 22个适应症,2月11日获中国SFDA批准用于皱眉纹,历史和发展（3）,生物制品的特定,没有仿制品的概念 肉毒毒素是一类产品名，而非通用名 与疫苗接近 产品本身没有专利，生产工艺专利 用单位（Unit）衡量，单位之间不能换算 很容易得到，很难提纯，很难恒定,不可认为肉毒毒素是相同的 彼此不可换算,FDA 最新通告：,单位的定义,生物制品用单位(Unit),而不用mg衡量 肉毒素单位定义: 1 Unit (单位) = i.p. LD50 小鼠腹膜内注射配制后的本品溶液的半数致死量(LD50) 不同厂家的肉毒素单位（U
5、nit）彼此不能互换 有各自的实验和检测方法,说明书： 本品的推荐剂量不可与其他肉毒梭菌毒素制剂的剂量互换。,文献上关于保妥适的推荐剂量只适用于保妥适， 对其他A型肉毒毒素不一定适用。,灭菌方法,肉毒杆菌芽胞抵抗力很强，干热180，5-15分钟，湿热100 ， 5小时，高压蒸气121 ，30分钟，才能杀死芽胞。 肉毒毒素对酸的抵抗力特别强，胃酸溶液24小时内不能将其破坏，故可被胃肠道吸收，损害身心健康。,肉毒杆菌在自然界分布广泛，土壤中常可检出，偶亦存在于动物粪 。 我国引起肉毒毒素中毒的食品是家庭自制的发酵食品，如：豆瓣酱、豆酱、豆豉、臭豆腐等。也有少数发生于各种不新鲜肉、蛋、鱼类食品。 日
6、本以鱼制品引起中毒较多。 欧美多以肉制品引起中毒较多。,来 源,用途,1、生化武器2、医用,1、生化武器 军队常常将这种毒素用于生化武器。人们食入和吸收这种毒素后，神经系统将遭到破坏，出现头晕、呼吸困难和肌肉乏力等症状。 2、医用用于治疗面部痉挛和其他肌肉运动紊乱症 ，以及除皱。,不是个合适的生化武器,温度、湿度，空气和光照都会使毒素降解 雾状的毒素，很不稳定 常规的消毒方法既能使其灭活 氯， 加热85C5分钟 人与人不能传播 存在肉毒素抗毒素 （但对已经存在的症状无效）,高纯度的保妥适治疗不会导致肉毒中毒,肉毒中毒: 肉毒毒素导致的一种全身性的反应 保妥适是高度纯化的肉毒素 局部注射治疗,直
7、接注射在相关肌肉或腺体上 如剂量合适,很少弥散到其它肌肉 治疗剂量与中毒剂量相差很远 皱眉纹标准剂量： 20U,致死剂量 (70kg 人) 静脉注射 3,000 单位,要导致死亡,需静脉注射 30瓶以上保妥适,每瓶保妥适 只含100单位 纯化的肉毒素,每瓶保妥适含蛋白5ng 1ng = 10-9 g,保妥适是局部用药,Aoki, Neurology 2003; 60(5 Suppl 1):A212-A213 ABS-P03. 088,本研究的临床相关性有待明确,靶肌肉,邻近 肌肉,全身 作用,在治疗剂量内， 血液中检测不到肉毒素,二、肉毒素的药理毒理,基本药理,单位的定义 有效性 安全性 抗原
8、性,前体毒素900 KD 复合体 HA (Haemagglutinin) ,血凝素 NTNH non-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋白,肉毒素结构,150 KD,100 KD,50 KD,与靶位受体结合，促轻链内转,以锌肽链内切酶实施毒效,血凝素维持毒素三维结构稳定影响结构因素： 热变性，碱性条件 空气/液体介面形成的气泡改变毒素形态，氮气/二氧化碳 稀释至过低浓度,作用机理(1),作用机理(2),尚有其它作用机理 如疼痛,作用过程,主要步骤： 结合（Binding） ：A型肉毒素的重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和结合 摄入（Internalizatio
9、n)： 毒素通过受体介导的胞饮作用进入细胞内。这一过程中神经末端细胞膜将毒素包裹，在神经末梢内形成毒素囊泡。摄入后，肉毒素的轻链从囊泡中被释放到胞浆内，现在已非常明确轻链具有阻断神经递质的功能结构。 阻断 （Blocking) A型肉毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放。SNAP-25是一种在细胞膜上促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利融合并释放乙酰胆碱的必需蛋白质。这过程阻止肌肉收缩，但并不影响神经递质的分泌和储存，也不影响电信号沿神经纤维传导。 神经芽生 (Sprouting) 充分证据表明肉毒素介导的神经肌肉接头的化学去神经化作用并没有影响终板区域，也没有影
10、响轴突的生长，芽神经与终板结合连接释放神经递质 神经再生 “芽生”是暂时的，会逐渐消退，原始的神经肌肉接头恢复功能。,乙酰胆碱的作用,颅神经,骶神经,胸腰神经,节前 神经节 节后,CNS,副交感神经,交感神经,交感神经,交感神经,躯体运动神经,Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,N,M,交感神经,NE, ,N,N,N,N,Ach,M,D,N,Epi,Ach,胆碱能性神经： 运动神经 全部植物神经节前纤维 大多数副交感神经节后纤维 支配小汗腺和血管肌肉的交感神经节后纤维,疼痛作用的发现-Rejia 试验,基本设计： 36个病人有疼痛性斜颈 随机，双盲分成4组 25U,50U,
11、100U,及 150U 一个治疗周期，每周观察直至12周 观察指标： 主要终点： TWSTRS ( Totonto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) 疼痛频率 疼痛强度 次要终点 医生及病人 全球评定量表（Global Assessment Scale),Reljia 试验结果,组1：25 U,组2：50U,组3：100 U,组4：150 U,疼痛和斜颈均无变化,斜颈无改变，但疼痛改善,疼痛改善1周后改善 斜颈2周后改善,结论：保妥适可能有直接止痛效果，独立于其肌肉放松的效果,躯体运动神经元 -梭外肌-收缩减少 梭内肌-传入信号减弱,内脏运
12、动神经元- 内脏平滑肌收缩减少 腺体分泌减少,痛觉感受器,肉毒毒素阻滞位点,作用机理的临床意义,抗原性,抗原: 能触发抗体产生的外来分子，抗原表面有非常特异性的抗体结合部位，这称为抗原决定簇。 抗体: 抗体（也称为免疫球蛋白Ig）是针对抗原而产生的。只有相对应的抗原决定簇出现时，抗体才被激活。 免疫应答反应具有记忆和强化功能,效果不佳不都是因为抗体,注射技术不正确 如剂量过低或注射在错误的肌肉上 对所注射的肌肉功能了解不全 没有注射所有引起症状的肌肉 要达到功能效果还需控制拮抗肌 肌肉挛缩已到固定程度,减少抗体产生的危险,每次使用最低剂量 也就是降低接触神经毒素蛋白(ng)的可能 延长使用间隙
13、 由产品的作用时间决定 使用高纯度，性质稳定/均一的产品 新配方大大降低抗体的产生率*,Jankovic et al. (2003) Yablon et al. (2005):,三、肉毒素的的临床应用,临床应用范围,偏侧面肌痉挛 痉挛性斜颈 眼睑痉挛，Meige综合征 疼痛：偏头痛，带状疱疹后神经痛 康复治疗改善肌肉痉挛 美容，贲门痉挛，Oddi括约肌痉挛，便秘，手足多汗,目前的进度,面肌痉挛,眼睑痉挛,可开展的项目肢体痉挛,痉挛的传统治疗,屈肘畸形,肘关节皮肤浸渍、发红和褶皱区皮损影响穿衣和伸臂动作可能影响站立平衡和步态影响外观,屈腕畸形,穿衣钩住袖管被动活动疼痛腕管综合征和腕关节半脱位,1
14、. Mayer NH, Esquenazi A. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003;14:855-883. 2. Mayer NH et al. Muscle Nerve. 1997;20(suppl 6):S21-S35.,握拳/拇指陷入手掌畸形,手指向手掌内屈曲 不能清洗手掌 可导致皮肤浸渍溃烂,Mayer NH, Esquenazi A. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003;14:855-883,可开展项目:疼痛的治疗,机理:肉毒素能减少体内胆碱能神经元或神经纤维痛觉神经肽的局部释放。神经肽释放减少能降低痛觉的局部敏感性。头痛
15、，疱疹后疼痛偏头痛有效率77.5。平均作用时间5.6M。副作用轻微，短暂。注射部位：前额部，颞部 。,43,除皱,瘦脸,瘦小腿,去汗,去眼袋,提升塑性,皱纹是如何形成的,动态性皱纹 因面部表情肌长期运动收缩而造成的纹路，包括：额纹、眉间纹、鱼尾纹、鼻背部皱纹、颈阔肌纹等,静态性皱纹 通常是过度的日晒引起的，最常见的是眶周和口周 等部位，临床表现主要为很细小的永久的皱纹,http:/ 软组织填充 微晶磨皮术 脉冲光治疗 激光皮肤磨削术,610万例， 8%,200万例， 5%,110万例， 2%,110万例， 4%,97.4万例， 8%,1. 上表的数据摘自ASPS（美国整形外科协会）的统计数据,A型肉毒毒素在微创整形领域应用广泛,注射肉毒素后,注射肉毒素前,除皱效果,注射后23天出现肌肉松弛，1014天达到高峰，肌肉完全松弛、麻痹，此时效果最好，持续510个月不等，逐渐减弱消失，平均一年可注射3次,注射效果图,肉毒素除皱针剂优势,1、不开刀、不手术、随做随走，无须恢复期，瘦脸后效果自然，美观； 2、注射无创伤、无痕迹、瓜子脸悄然形成； 3、注射时间短、见效快速，每次注射仅需10分钟，一周后即可明显见效，个别人群更是3天就能瘦下来； 4、注射过程简单，操作方便，只有细微蚊叮感，无需麻醉； 5、注射后不用做按摩或其他特殊护理，不影响正常生活、工作。,
