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1、臭氧化自体血回输治疗脑梗死的初步研究,解放军202医院 范骏 金香兰,脑血管意外（脑卒中）是中老年人的常见病、多发病，随着生活水平的提高和人口老龄化的到来，它逐渐成为严重威胁我国城乡居民健康和寿命第二大疾病。脑梗死占全部脑卒中的6080%，是中老年人致死、致残的主要原因。,脑梗死的治疗可以说是百花齐放，这说明在这一领域尚无一枝独秀的治疗方法，该病的治疗结果往往不能令人满意，5070%的存活者遗留瘫痪、失语等严重残疾，给社会和家庭带来沉重负担。,1981年Astrup等提出缺血半暗带理论之后，保护缺血半暗带被认为是急性脑梗死的治疗关键。 缺血半暗带是指存在侧支循环和部分血供，有大量可存活神经元，
2、电生理活动虽然消失，但如血流恢复、脑代谢改善，神经元功能仍可恢复的脑组织。 急性脑血管病的局部脑缺血的早期，血流并未完全中断，还有残余灌流，而缺血脑组织的突触传递、离子泵和能量代谢衰竭程度，缺血灶的大小都严格决定于残存血流量多少。,缺血半暗带不是静止的，半暗带和中心坏死区是一个动态的病理生理过程，随着缺血的程度加重和缺血时间的延长，中心坏死区逐渐扩大。,脑血流量（ml/1000g脑组织）,50,20,0,正常流量、正常功能,低流量、氧耗量增加，功能正常,可逆性 功能缺损,不可逆的 功能缺损,因此，如果能及早恢复血供（超早期溶栓、靶向性扩血管、抑制血小板聚集、抗凝）或者提高残存血流的携氧能力均有
3、利于改善半暗带脑组织的能量代谢。,臭氧疗法是一种新的非药物疗法，可通过改善细胞的能量代谢、血液流变学性质和血氧运输功能而在上述两个机制方面均能发挥作用。臭氧是氧的同素异形体，其在水中的溶解度约为氧气的13倍，在水中的半衰期约为20分钟，最终都将分解转变成氧气。因此臭氧化的自体血中血氧的含量提高，在灌注血流相同的情况下提高了残存血流的携氧能力，进而提高了脑组织的氧张力，使缺血组织的供氧状况得到改善，有利于恢复细胞功能。,臭氧治疗还可通过如下方式有助于半暗带血供恢复 1）通过增加红细胞的变形能力，提高血液通过毛细血管的能力。 2）使血小板活性机能下降，改变血液中血小板的聚合方式， 3）在有血栓的地
4、方生成的过氧化氢，使血浆纤维蛋白溶解活性增高，加速血栓溶解。 4）氧化并去除黏附在血管壁上的色斑等脂肪物质，并能增加血管弹性。这些作用都有利于脑梗死的治疗与康复。,皮下注射臭氧治疗周围神经病大鼠模型的疼痛并降低促炎症反应的胱门蛋白酶在眶额皮质 的过度表达,意大利 那不勒斯第二大学 内外科研究所 实验医学系 采用大鼠的神经痛模型（坐骨神经保留性神经损伤SNI ）研究周围神经病是否能诱导眶额皮质产生促炎症反应和促凋亡基因的过度表达，这种过度表达可伴有疼痛和感觉过敏。逆转录PCR分析显示：保留性神经损伤14天后，眶额皮质的半胱天冬酶1、12、8的表达增加，半胱天冬酶3表达减少。,Eur J Phar
5、macol. 2009 Jan 28;603(1-3):42-9. Epub 2008 Dec 6.,国外研究炎症,皮下注射臭氧治疗周围神经病大鼠模型的疼痛并降低促炎症反应的胱门蛋白酶在眶额皮质 的过度表达,在手术操作后12小时，皮下注射臭氧1次能减轻机械性疼痛，使14天后的半胱天冬酶1、12、8的表达正常，但不降低半胱天冬酶3水平。该研究证明单次皮下注射臭氧可使SNI大鼠神经痛型行为减少、眶额皮层 星形胶质细胞 促炎症反应半胱天冬酶表达正常化、减少白介素1表达。实验数据显示：周围神经病可以使眶额皮层促炎症反应和促凋亡的半胱天冬酶过度表达，尽管具体机制不明，臭氧能通过调节基因的表达达到止痛作用
6、。,Eur J Pharmacol. 2009 Jan 28;603(1-3):42-9. Epub 2008 Dec 6.,国外研究炎症,臭氧疗法对患有动脉硬化性血管损害患者凝血指标的影响,俄罗斯 诺夫哥罗德 区域医疗诊断中心 臭氧治疗所 81例患有不同部位的动脉粥样硬化性血管损害的患者为研究对象，治疗方法采用静脉滴注经消毒处理的臭氧生理溶液和小剂量自体血，并直肠灌入臭氧氧混合物，每日1次，疗程3-4周。 结果：臭氧治疗能使血小板机能活性（用ADP试验测定血小板聚集指数）下降，血浆纤维蛋白含量减少、延长活化部分凝血激酶时间 、提高纤维蛋白溶解活性，从而导致血液处于低凝状态。,Klin Med
7、 (Mosk). 1997;75(10):35-7,国外研究凝血,静脉臭氧治疗可降低血浆总胆固醇、激活心脏病患者的抗氧化反应,古巴哈瓦那 国立科学研究所 臭氧研究中心心梗患者中，谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性降低，而这两种酶分别是清除脂质过氧化物和超氧化自由基的主要物质。该研究观察心肌梗死患者接受静脉臭氧治疗后血清脂代谢和抗氧化防御系统的变化。22例3月-1年前曾患心肌梗死的患者接受了臭氧自体血疗法15次。血浆总胆固醇和低密度脂蛋白显著降低，有统计学意义。 红细胞谷胱甘肽过氧化酶和葡萄糖-6磷酸脱氢酶的活性有生理学意义的升高 血浆脂质过氧化反应水平无变化结论：对心肌梗死的患者进行静脉
8、臭氧治疗可以改善血脂代谢，促进抗氧化防御系统的激活。,Free Radic Biol Med. 1995 Jul;19(1):115-9,国外研究血脂,肾脏次全切除术后大鼠的臭氧治疗：抗氧化剂的作用,古巴哈瓦那 国立科学研究所 臭氧研究中心 生物医学系慢性肾功能衰竭（CRF）是一个世界性的健康问题。臭氧可以激活内源性抗氧化防御系统，保持细胞的氧化还原状态。本研究的目的是在CRF的动物实验模型（肾脏次全切除）上观察臭氧/氧混合物对肾脏形态学和生化参数的影响。肾脏次全切除术后每日给予臭氧/氧混合气体直肠灌注（0.5mg/kg ），共15次。治疗前后评价肾脏功能和各种生化参数。,Mediators
9、of Inflammation 2005:4 (2005) 221227,国外研究抗氧化剂,肾脏次全切除术后大鼠的臭氧治疗：抗氧化剂的作用,肾血浆流量、肾小球滤过率、尿排泄指数、钠钾排泄指数（作为肾小管功能的评价指标），臭氧组与假手术组相似，而肾脏切除组（阳性对照组）的上述指标降低臭氧组的动脉压低于肾脏切除组（阳性对照组），高于假手术组。臭氧组的24小时血清肌酐和蛋白清除率低于肾脏切除组，高于正常值。,Mediators of Inflammation 2005:4 (2005) 221227,国外研究抗氧化剂,肾脏次全切除术后大鼠的臭氧治疗：抗氧化剂的作用,组织学研究表明：与肾脏切除组比较，
10、臭氧组的损伤减轻。臭氧组和肾脏切除组中，硫代巴比妥酸反应物质（反应脂质过氧化水平）均较假手术组增加。肾脏切除组的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶低于另外两组。与另外两组比较，臭氧组的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性增加，还原型谷胱甘肽减少。在CRF动物实验模型中，臭氧直肠灌注可以延迟疾病的进展、保护肾脏免于血管、血流变和氧化机制的损伤。臭氧治疗可能通过下调氧化应激反应起到保护CRF大鼠的肾功能的作用。,Mediators of Inflammation 2005:4 (2005) 221227,国外研究抗氧化剂,专题讨论 臭氧治疗的机制和临床应用 分子机制,意大利 安科纳大学 分子
11、药理所 . 1993年的一次研讨会上提出一个假设：低浓缩的臭氧可能诱发抗氧化应激，这是我们首次对臭氧治疗的可能性发生兴趣。之后，同一学者Leon Fernndez首先提出了一些低剂量臭氧诱导的生物学效应的证据：暴露于低浓缩的、无毒的臭氧，可以通过一系列酶的亚型的生成或活化，来增加内源性抗氧化系统的效应。上述反应与缺血预适应机制类似，即：反复短暂的缺血对之后大鼠心肌的缺血/再灌注损伤有保护作用。 以此类推，低剂量臭氧诱导的反复短暂性缺血应激能够激活细胞对抗活性氧的防御机制。Rao and Shaha的数据也支持该假设，即：暴露于H2O2后，谷胱甘肽S-转移酶被诱导出多种亚型。,Revista C
12、ubana de Farmacia Vol.41 Supplement 1 2007, ISSN 0034-7515,国外研究分子机制,意大利 安科纳大学 分子药理所 . 作为致力于研究药物的分子机制的药理学家，我们研究小组对此表现出纯粹的科学好奇心。主要疑问在于： 1）为何关于臭氧疗效的诸多流行病学数据在病理学上如此不同且毫无关联？ 2）有量效关系吗？ 3）安全吗？ 4）为何这种以强氧化剂而闻名的物质能带来杀菌作用以外的益处？,Revista Cubana de Farmacia Vol.41 Supplement 1 2007, ISSN 0034-7515,国外研究分子机制,专题讨论 臭
13、氧治疗的机制和临床应用 分子机制,Paul Wentworth 等人最近的一篇文章提出证据支持抗体催化的臭氧在杀菌和炎症中的作用。该研究表明：抗体催化的水氧化途径中可以产生与臭氧的化学特性类似的分子结构。该分子也可在炎症过程中激活人中性粒细胞的氧化反应中获得。人们发现，H2O2对E. coli的毒性作用并不是通过抗体产生的，这个发现迫使人们重新检查过氧化氢酶的实验，即过氧化氢酶是不是具有完全受保护的非抗体特异性的杀菌活性。H2O2可与一些化学物质产生潜在的反应，也通过抗体产生杀菌作用。因此，通过破坏H2O2，过氧化氢酶能够防止某些物质的生成。同样，其他基于H2O2形成的物质也是过氧化氢酶的底物
14、。在对H2O2介导的杀菌作用研究中，发现了一种可诱导抗体的氧化剂具有臭氧的特性。,Revista Cubana de Farmacia Vol.41 Supplement 1 2007, ISSN 0034-7515,国外研究分子机制,专题讨论 臭氧治疗的机制和临床应用 分子机制,更多科学证据表明臭氧疗效的可能机制是：低剂量臭氧对细胞抗氧化系统的作用以及其对血管或炎症介导的调节。我们将这种新的药理作用命名为受体释放作用，对药理学家而言，这将是Paul Ehrlich发表受体和质量作用定律后遇到的第一次挑战。进一步的研究将评价臭氧在环氧化酶的级联反应中可能的作用机制，包括1、2二种亚型。上述生理
15、途径存在于所有生物细胞中，主要导致慢性（老化）和急性（疾病）细胞损伤，这种程序性细胞死亡现象最终导致细胞的死亡。,Revista Cubana de Farmacia Vol.41 Supplement 1 2007, ISSN 0034-7515,国外研究分子机制,专题讨论 臭氧治疗的机制和临床应用 分子机制,我们在pubmed上检索后发现，与治疗脑梗死的经典药物aspirin相比，对臭氧的研究应该说是刚刚起步，文献中尚缺乏临床研究。,临床资料和方法,1.1病例入选及排除标准： 1）2007年5月至2009年5月间我院神经内科的住院病例；2）符合1995年第四届全国缺血性脑血管疾病的诊断标准，并经头颅CT或MRI扫描确诊；3）无甲亢、萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症即蚕豆病、过敏体质等臭氧治疗的禁忌症；4）伴有肢体运动功能障碍，NIHSS评分4分；5）排除脑出血、脑栓塞及单纯小脑梗死；6）治疗前签署臭氧治疗同意书；7）臭氧治疗组连续完成臭氧治疗7次；8）对照组按如下条件进行1：1匹配：性别相同、年龄相差10岁以内、同一医生、主诉相近（同侧、给药距发病时间相差1天）、病变部位相类似（同侧-同脑区-大小相近）、伴随疾病相近（主要指高血压病、糖尿病、冠心病、高脂血症等）。,
