特发性矮小与生长激素的应用

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1、,特发性矮小与 生长激素的应用,生长激素应用历史,特发性矮小-矮小患儿的评估,特发性矮小的诊断治疗,小结,生长激素应用历史,提取 1940s末应用于人 1958年应用于极有限的人群（严重GH缺乏） （量少，每个小孩每晚一个垂体！）极大变化 1980s*Creutzfeldt-Jakob disease 确定可经脑组织传染*重组hGH的商业化提供,美国和欧洲批准的GH适应症,儿童 Growth hormone deficiency (E) 1985 Chronic kidney disease，肾移植前(USA 1993；EMEA 1995) Turner syndrome (E) Small-

2、for-gestational age infants who fail to catch up to the normal growth percentiles (USA 2001-2岁，EMEA 2003 -4岁) Prader-Willi syndrome (E) 2006 Idiopathic short stature 2003 SHOX gene haploinsufficiency (E) Noonan syndrome,成人 Growth hormone deficiency (E) HIV/AIDS wasting Short bowel syndrome,the US Fo

3、od and Drug Administration (FDA)the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(EMEA),矮小的处理 GH治疗剂量（1mg=3U）,病种 g/kg.d mg/kg.W U/kg.W GHD 儿童 2550 0.170.35 0.51青春期 25100 0.170.7 0.52成人 625 0.020.17 0.060.5 Turner综合征 50 0.35 1 SGA 5070 0.350.49 11.5 ISS* 0.300.37 0.91.1 Prader-Willi综合征 3550

4、 0.2450.35 0.71 慢性肾功能不全 50 0.35 1,*2008年5月批准Genotropin 的ISS剂量可达0.47 mg/kg/wk,hGH的作用（儿童）,促进线性生长 最主要 预防低血糖 垂体功能低下 lean/fat比值 Prader-Villi综合征 ,很少 ！ 局部反应 水钠储留、水肿 特发性颅内压升高 1/1000 青春期前男性乳房发育 关节痛 脊柱侧凸、扁桃体增生、视乳头水肿和股骨头骨骺脱位 降低胰岛素敏感性 GH停止后INS敏感性恢复正常，远期代谢影响未明确 SGA！ 猝死 PWS严重肥胖患儿，与GH关系未定 肿瘤的发生/复发 无肯定依据 活动中肿瘤禁用!,G

5、H不良反应,GH风险,在无其他风险因子的情况下，没有证据表明长期GH治疗会增加下述疾病发生的风险-白血病-颅内肿瘤的复发-股骨头骨骺滑脱-糖尿病,特发性矮小,特发性矮小,IDIOPATHIC SHORT STATURE，ISS Non-GH-deficient short stature ？目前FDA批准、GH治疗适应症中争议最大,特发性矮小生长特点,大多数身高稍低于正常范围 少数生长似GHD,ISS诊断和治疗,ISS诊断和治疗的国际共识,2007年10月17-20日,Cohen P, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2008;93:4210-4217,苏喆(译

6、). 中华内分泌代谢杂志， 2009, 25(1):100-102,特发性矮小定义,身高 -2SD & THt校正身高 -2SD,体质性生长和青春期延迟（CDGP） 家族性身材矮小,5岁女孩 Ht 106cm（-1SD） 父 182 cm，母164cm， THt 166.5cm（+1. 2SD）THt校正HtSDS -2.2SD,生长曲线参照,WHO建议 5岁以下儿童 可选用他们最近公布的生长曲线进行评估（2003）5岁以上儿童 最好选用各种族专用的生长量表中国018岁儿童青少年生长发育评价标准（2008）,http:/www.who.int/childgrowth/en/,ISS病因、发病率

7、,a heterogeneous group of children whose short stature cannot be explained by a defined pathologic process.占矮小儿童6080% 病因 ？排除性诊断-随分子生物学诊断的发展，一部分ISS可被明确诊断（基因，GH-IGF轴），脱离ISS的诊断,ISS分类,生长学指标 是否达遗传靶身高 是 矮小家族史 不，低于THt范围,骨龄是否落后 是 可能生长发育延迟， 预测较高 不是,遗传靶身高THt 计算Tanner计算法 父母身高的平均值6.5（cm）精确计算法 校正后的靶身高SDS0.72父母身高

8、SDS的平均值 靶身高范围的低限 校正的靶身高1.6SDS,Tanner计算法和精确计算法THt结果比较,矮小患儿的评估,矮小儿童的评估 详细病史,起病时间 出生史 出生体重（SGA）、窒息（甲低、GHD） 既往病史和手术、外伤史 系统询问 发育史 家族史及社会精神方面 家族成员身高、受虐？ 营养情况 过敏史 生长记录 患儿及其父母对身材矮小的看法和关注程度,矮小儿童的体检内容-1,外形 面容异常、肢体比例（指距、坐高/上下部量）、头围（4岁内）、慢性病特征 青春发育期 出牙或其他中线缺陷 甲状腺检查 呼吸系统 胸廓畸形、慢性肺部疾病的体征（哮喘、囊性纤维化）,矮小儿童的体检内容-1,心血管系

9、统 先心的体征、高血压、 心功能不全体征 腹部 肝大、脾大、腹部包块、腹水 肾脏 尿排出量 中枢神经系统 视力、视野、眼球震颤、眼底、脑积水体征、局部体征,矮小儿童的检查项目-1,一般非内分泌筛查 全血细胞检查、血沉、CRP、电解质、肝酶、血脂 尿液分析（PH、比重） 染色体核型（女孩、外生殖器异常矮小男孩） 骨龄 骨骼检查（扫描） 软骨、骨、干骺发育不全内分泌检测 甲状腺功能 肾上腺皮质功能、Ca/P、 PTH，VitD必要时,矮小儿童的检查项目-2,GH轴检测血IGF-1、 IGFBP-3（3岁）进一步检查 GH激发试验 神经-视光学检查 脑CT/MRI（垂体） ISS ？基因检测 Noo

10、nan综合征、部分骨发育不全、 PWS、粘多糖病疑 SHOX单倍剂量不足,诊断特发性矮小后的治疗,ISS的治疗-1,决定因素ISS儿童的社会心理状态父母和社会 对身材矮小的看法和关注程度,* ISS的社会心理后果 矮小可能是社会心理问题的危险因素社会不成熟性、幼稚化、自我认同感低易受到不良少年的攻击 但心理病理罕见！,ISS的治疗-2,伦理原则 儿童利益于首位、全面权衡 ISS的诊断和治疗应该需要儿科内分泌医生的认同，治疗的决定应有证据支持 患儿的兴趣是最主要的考虑点 促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益以及包括咨询在内的其他治疗方案 治疗中必须长期持续的评价有效性和安全性以及更细节的问题

11、 治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通,ISS的治疗-3,治疗目标 治疗的初级目标是达到正常成人身高 次级目标是接近儿童期正常身高,ISS患儿GH治疗的指征,FDA(2003.6.3)批准GH治疗ISS的指征,无GHD 排除需要其他治疗的导致生长障碍的原因 排除导致矮身材的其他原因，如骨骼发育不良、综合征、以及全身性疾病 身高低于同性别年龄的-2.25 SD 骨骺未闭 其生长速率使得成年身高不可能达正常范围,ISS治疗的指征（共识）,生长学指标 身高界限 低于给定性别、给定年龄、给定人群的平均身高的-2SDS至-3SDS 治疗开始的年龄 建议岁 生化指标 无任何生化指标可以决

12、定是否启动ISS治疗 心理学指标 权衡矮小的程度和患儿的处理能力,ISS患儿GH治疗的替代措施,ISS患儿GH治疗的替代措施,同化作用的类固醇- 氧雄龙，睾酮CDGP，身高大于- 2.5 SDS（轻中度矮）男性患儿，睾酮最为适合 IGF-I 缺乏关于有效性和安全性的资料 GnRH 类似物 至少使用3年与GH联用可能有一定效果 芳香化酶抑制剂 联用GH至少2年可延缓骨龄进展并改善预期成年身高，但仍需进行长期随访 心理咨询,GH于ISS的促生长及改善成年身高的疗效,随机试验1、2、3,英国 青春期前、矮小女孩 GH治疗组 n=7（8.070.48 ） y 30 lU/m2.w，s.c 疗程 6.2

13、 y（5.56.5） 不治疗随机对照组 n=6 未取得同意的未治疗组 n=20 随诊至接近成年身高,随机试验1,Table 1: Mean (SD) of inltlal, pubertal, and flnal height variables for growth-hormone, control, and non-consent groups,NAH GH组较对照组增加7.5cm，较未随机组增加6cm,成年身高与靶身高 成年身高与治疗开始的 预测成年身高,随机试验1,结 论,8个ISS女孩 GH治疗 6.2年至接近成年身高（16.4岁） Ht从-2.52 SD-1.14 SD NAH较对

14、照组增加7.5cm 不影响青春期各期的发动、PHV发生的年龄和幅度,随机试验1,19881999 对象 围青春期 男孩 53；女孩 15 916 yr, Ht/PAH -2.5 SD *治疗组 GH（0.074 mg/kg0.222U） （4.6 1.6）y*对照组 安慰剂 sc 每周3次（4.11.7）y 直至NAH：年GV1.5cm,随机试验2,TABLE 1. Clinical characteristics of patients at initiation of treatment and at last observation,随机试验2,GH治疗组 安慰剂组,随机试验2,GH治疗组 安慰剂组,随机试验2,随机试验2,安全性监测,随机试验2,结 论,随机、双盲、安慰剂对照研究 明确GH能改善围青春期ISS儿童的成年身高 提供GH治疗所改善的成年身高的数值估计与风险-利益评估,