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1、抗菌药物临床应用,抗生素没有被发现以前，感染性疾病一直是人类的头号杀手，医院外科手术感染的死亡率高达50%以上，产妇感染的死亡率更高。 40年代，青霉素作为第一种应用于临床的抗生素，成功解决了临床上金葡菌感染这一难题。随后问世的大环内酯类，氨基甙类抗生素又使肺炎、肺结核的死亡率降低了80 。 据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3%。在被称为抗生素“黄金时代”的五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了1999年上升到2000万。 世界卫生组织曾发出警告：“滥用抗生素将使人类回到无抗生素的时代。”,19th Centu
2、ry: No antibiotics,21st Century: The end of antibiotics?,20th Century: Antibiotics as “miracle drugs”,抗菌药物的发展简史,1928年 Fleming 发现青霉素 1939年 Florey和Chain制备青霉素 1941年青霉素治疗成功抗生素化疗的新纪元 1935年Domagk 第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代 1958年N.C.Sheehan合成了6-氨基青霉烷酸，于是开辟了生产半合成青霉素的道路。 1961年Abraham从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C。,抗菌药物
3、有关基本概念,抗菌药物：是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。 抑菌药：仅有抑制病原体生长而无杀灭作用的药物。 杀菌药：不仅能抑制病原菌的生长繁殖，而且具有杀灭作用的药物。 抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。 抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。,最小抑菌浓度MIC （minimum inhibitory concentration)在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。最小杀菌浓度MBC（ minimum bactericidal concentration)杀死99.9的供试微生物所需的最低药物浓度。 如果
4、受试药物对供试微生物的MBC大于或等于32倍的MIC，可判定耐药。 时间依赖性杀菌效应：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感染部位的药物浓度高于MIC即可发挥杀菌作用。-间隔给药代表药物: -内酰胺类,剂量依赖性杀菌效应：杀菌效应的增强与药物浓度升高有关。 -单次给药代表药物:大环内脂类、喹喏酮类、氨基糖甙类抗生素后效应（Post antibiotics effect, PAE)指细菌与抗生素短暂接触后在抗生素被清除的情况下细菌生长仍受抑制的现象。,抗菌药物的临床应用,1.常用药物2.如何选用抗生素,1.常用药物的应用,抗菌素的分类按作用机制 主要分为抑制： 细胞壁 DNA 叶酸 蛋白质,抑制
5、细胞壁合成：青、头孢、抑制剂复方、单环、碳青酶烯、糖肽（万古）。通过抑制细胞壁粘肽合成； 抑制DNA合成：喹诺酮，甲硝唑。喹诺酮结合并抑制DNA螺旋酶；甲硝唑直接作用DNA使双螺旋结构不稳定，断裂； 抑制蛋白质合成：氨基糖苷、四环素、大环内酯、克林霉素，结合到核糖体亚基（蛋白合成部位）。 抑制叶酸合成：磺胺。无叶酸不能合成氨基酸及核酸；,A. 抑制细胞壁合成抗生素,A-1. 青霉素 - 分类,A-1-1. 青霉素 - 分类,天然青霉素： 从青霉菌中分离而来； 口服及IV两种剂型； 对大部分需氧阳性菌有效（链球，但肠球耐药）； 对少部分阴性、厌氧及非典型菌有效； 今天90%以上金葡耐药。,A-1
6、-2. 青霉素 - 分类,抗葡萄球菌（耐酶）青霉素： 为解决产酶葡萄球菌而开发； 由于它的结构特点，可抵抗金葡所产的青霉素酶； 甲氧西林敏感金葡 MSSA，表葡 MSSE； 甲氧西林耐药金葡 MRSA，表葡 MRSE； 对阴性菌活性很小。,A-1-3. 青霉素 - 分类,氨基青霉素： 包括阿莫西林及氨苄西林； 氨基青霉素的分子比天然青霉素小 易通过阴性菌外膜上的通道，故较天然及抗葡萄球菌青霉素更广； 阴性：大肠、肺克、嗜血杆菌；绿脓、肠杆菌属耐药； 阳性：链球菌、粪肠有效；金葡不如抗葡青霉素。,A-1-4. 青霉素 - 分类,广谱青霉素 / 抗绿脓青霉素： 包括羧基青霉素和酰脲基青霉素； 羧基
7、青霉素：羧苄西林和替卡西林； 酰脲基青霉素：美洛西林和哌拉西林； 羧苄只有口服剂型； 特别为绿脓感染而开发的； 抗菌谱广，是青霉素中最广的； 哌拉西林是酰脲基青霉素（有酰脲侧链），但同时又有氨基的母核，故抗肠球菌活性与氨基青霉素相似。,A-2-1. 抑制细胞壁的其他抗生素,头孢菌素：,A-2-1. 抑制细胞壁的其他抗生素,头孢菌素抗菌特点：革兰阳性菌 革兰阴性菌 一代头孢 + + 二代头孢 + + 三代头孢 + + 四代头孢 + +,A-2-1. 抑制细胞壁的其他抗生素,A-2-1-1. 抑制细胞壁的其他抗生素 - 头孢菌素,第一代头孢菌素： 此类抗生素的剂型单独口服，口服/IV或单独IV;
8、能覆盖大部分革兰阳性菌，如：链球菌、MSSA； 但对MRSA、肠球菌无效； 对一些阴性菌有效，如：大肠、肺克； 但对院内感染阴性需氧菌，如：绿脓无活性。,A-2-1-2. 抑制细胞壁的其他抗生素 - 头孢菌素,第二代头孢菌素： 口服及IV; 较一代头孢抗G-活性改善，保持某些G+活性，但对MRSA及肠球菌无活性； 保留一代的G-活性，增加了对克雷伯、流感嗜血、卡他莫拉的活性； 一般而言，二代对院内感染阴性菌活性不好； 头孢西丁、头孢替坦（皆为IV）对厌氧菌有相当活性，故常用于可疑厌氧菌感染治疗。,第三代头孢菌素： 抗需氧G-菌谱最广，但失去了某些G+活性，如：链球及金葡等。 所覆盖的G-如：嗜
9、血杆菌，较二代更强； 对肠道细菌活性很强； 某些IV制剂如：他定，能覆盖绿脓； 不能覆盖肠球菌。,A-2-1-3. 抑制细胞壁的其他抗生素 - 头孢菌素,A-2-1-4. 抑制细胞壁的其他抗生素 - 头孢菌素,第四代头孢菌素（头孢吡肟）：IV制剂，结构类似他啶与噻肟相加； G-活性与三代相似，G+有改善，但 对肠球菌无活性； 对厌氧菌无活性； 对绿脓仍有活性。,A-2-2. 抑制细胞壁的其他抗生素, 内酰胺酶抑制剂复方（BLICs） ： 内酰胺酶抑制剂开发对抗 内酰胺酶； 抗生素部分与PBP结合，抑制剂与內酰胺 酶结合； BLICs 阿莫西林 / 克拉维酸 替卡西林 / 卡拉维酸 氨苄西林,头
10、孢哌酮 / 舒巴坦 哌拉西林/ 他唑巴坦,A-2-3. 抑制细胞壁的其他抗生素,单环类（氨曲南） ： 指只有一个环，而不是其他有两个环； 机制是与PBP作用后诱导细菌形成长的丝结构； 抗菌谱有限，只对G-有活性，包括院内感染G-，如：绿脓； 目前只有一个品种：氨曲南。,A-2-4. 抑制细胞壁的其他抗生素,碳青霉烯类： 包括伊米培南及美罗培南； IV给药，菌谱最广； 活性包括：大部分G+菌含MSSA，大部分G-（含院内菌）如绿脓，肠杆菌属； 厌氧菌包括脆弱类杆菌、梭菌属； 最常见耐药机制使产 内酰胺酶（碳青霉烯酶）及孔蛋白改变； 伊米培南在肾脏代谢有毒性，加西司他丁抑制肾脏的肾肽酶酶； 美罗培
11、南无需肾酶抑制剂。,A-2-4. 其他抑制细胞壁合成抗生素,这一类指不属于 内酰胺的糖肽类； 机制是细菌壁前体从而抑制转化为细菌细胞壁； 包括：万古、替考拉宁； 万古抗菌谱有限，只对需氧G+及某些厌氧菌有活性； 几乎对所有G+有活性，尤其表葡、MSSA、肠球菌，然而一些肠球菌出现耐药称为VRE ( Vancomycin Resistant Enterococci)； 万古对引起伪膜性肠炎的厌氧菌艰难梭菌有强大活性； 万古用于治疗MRSA，但出现耐药报告；这些细菌称为VISA (VancomycinIntermediate S. Aureus) 或VRSA (VancomycinResistan
12、t S. Aureus).,A-2. 总结,除青霉素家族外，其他干扰细胞壁合成的还有：头孢菌素、酶复方、单环、碳青霉烯及糖肽类； 根据抗菌谱头孢分为四代：G- 覆盖随代 ，而G+菌覆盖 （四代除外，G+ )； 由于产 内酰胺酶细菌 ，医师选用酶抑制剂复方； 单环氨曲南覆盖有限，只对G-需氧菌有活性； 碳青霉烯抗菌谱广：大部需氧G-，G+及一些厌氧菌； 糖肽类（万古、替考拉宁）对几乎所有需氧G+有活性（VRE除外）。,B. 抑制DNA合成的抗生素,包括喹诺酮、利福平及甲硝唑； 喹诺酮抑制DNA螺旋酶 不能形成双螺旋； 利福平抑制DNA合成； 甲硝唑直接与DNA结合使双螺旋不稳定、断裂。,B. D
13、NA合成抑制剂,DNA合成抑制剂,喹诺酮,甲硝唑,利福平,Nalidixic Acid （奈啶酸） Cinoxacin（西诺沙星） Norfloxacin （诺氟沙星） Ciprofloxacin （环丙沙星） Ofloxacin （氧氟沙星） Sparfloxacin （司帕沙星） Lomefloxacin （洛美沙星） Fleroxacin（氟罗沙星） Pefloxacin （倍氟沙星） Amifloxacin（安氟沙星） Levofloxacin （左氟沙星） Trovafloxacin （曲伐沙星） Grepafloxacin（格帕沙星） Moxifloxacin（莫西沙星）,B-1.
14、 喹诺酮,喹诺酮： 口服及IV； 大部分G-及一些G+（链球及MSSA）； 绿脓在第一疗程就可发生耐药使得治疗失败； 厌氧菌一般来讲相当耐药，新一代有活性； 在尿中高浓度排出； 用于治疗生殖泌尿系统感染。,B-2. 其他DNA合成抗生素,其他DNA合成抑制抗生素： 利福平及甲硝唑； 利福平覆盖许多G-菌，如：大肠、绿脓、变形、克雷伯及一些G+菌； 甲硝唑只抗厌氧菌； 甲硝唑常与其他合用，如腹腔感染与庆大霉素。,C. 抑制蛋白质合成的抗生素,Protein synthesis inhibitors 蛋白合成抑制剂,Tetracyclines 四环素类,Macrolides 大环内酯类,Amino
15、glycosides氨基糖苷类,Tetracycline（四环素） Doxycycline（多西环素） Minoccline（米诺环素） Demeclocycline（去甲金霉素）,Gentamicin（庆大霉素） Tobramycin（妥布霉素） Netilmicin（奈替米星） Streptomycin（链霉素） Amikacin（阿米卡星） Neomycin（新霉素）,Erythromycin（红霉素） Clarithromycin（克拉霉素） Azithromycin（阿奇霉素）,Clindamycin 克林霉素,Spectinomycin 大观霉素,Chloramphenicol 氯霉素,C. 抑制蛋白合成的抗生素（续）,这一类药物是抑制合成蛋白的核糖体； 抑制细菌核糖，对人核糖无作用，因为两者核糖体结构有差别； 这一类大部分（如：四环、大环、克林、氯霉素）都是抑制剂，即使细菌停止生长，不能杀死，将抗生素停用后又可生长。 而氨基糖苷类具有杀菌作用。,C-1. 四环素,有一个含四原子的环的结构； G+菌如肺炎链球菌及MSSA，但不含肠球菌及B群链球菌； 流感嗜血杆菌敏感，但大部分G-需氧菌耐药； 抗厌氧菌四环素类不同，以强力霉素最强； 四环素类仍是对支原体、衣原体、立克次体感染最佳治疗； 半衰期最长的是强力霉素及米诺环素；,
