药品风险管理

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1、,2016年河南省执(从)业药师 继续教育网络学习课程版权所有 严禁翻录传播 违者必究,浅谈药品风险管理,郑州大学药学院 刘伟,药品安全,要切实加强食品药品安全监管，用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，加快建立科学完善的食品药品安全治理体系，坚持产管并重，严把从农田到餐桌、从实验室到医院的每一道防线。,药品安全,食品药品安全成为重大的基本民生问题，重大的经济问题， 重大的政治问题。,5,2006年鱼腥草素(钠)注射液事件 2006年克林霉素磷酸酯注射液 (欣弗)事件 2007年亮菌甲素事件(二甘醇) 2007年广东佰易静注人免疫球蛋白事件 2007年胸腺肽注射液事件 20

2、08年刺五加注射液事件 2012年铬超标胶囊系列案 2015年银杏叶提取物事件,药物安全重大事件,20世纪50至60年代初期，反应停事件导致大量“海豹畸形婴儿”出生，自60年代起反应停（沙利度胺）被禁止作为孕妇止吐药物 2001年，由于引起横纹肌溶解症并致死，Baycol（西立伐他汀）被撤市 2004年由于增加了心血管不良事件的发生率， Vioxx (罗非昔布)被撤市 2010年，由于增加了心血管不良事件的发生率， Avandia （罗格列酮）被撤市,What you dont know can hurt you!,药物安全重大事件,药品风险管理,药品风险管理,GMP,GMP,质量风险管理是美

3、国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。,GSP,第五条 企业应当依据有关法律法规及本规范的要求建立质量管理体系，确定质量方针，制定质量管理体系文件，开展质量策

4、划、质量控制、质量保证、质量改进和质量风险管理等活动。 第十条 企业应当采用前瞻或者回顾的方式，对药品流通过程中的质量风险进行评估、控制、沟通和审核。 第十七条 质量管理部门应当履行以下职责： （十五）组织质量管理体系的内审和风险评估；,GSP,GSP,条例概述,修订思路 修订是以保证医疗器械安全有效，保证公众身体健康和生命安全为立法宗旨，以风险管理作为制度设计的重要基础，在总体思路上主要把握以下四方面：,一、以分类管理为基础，确定医疗器械研制、生产、经营、使用各环节的具体制度，突出管理的科学性,二、以风险高低为依据，在保证产品安全有效的前提下，管放结合、宽严有别，给高风险产品生产经营企业“加

5、压”，给低风险产品生产经营企业“松绑”，促进医疗器械生产经营企业做大做强,三、遵循推进政府职能转变和深化行政审批制度改革的精神和要求，适当减少事前许可，重点强化过程监管和日常监管，提高监管的有效性,四、鼓励社会各方来参与医疗器械的监督，形成良好的社会共治格局,什么是风险？ 风险是指在一定条件下和一定时期内，由于各种结果发生的不确定性而导致行为主体遭受损失的大小以及这种损失发生可能性的大小。,“风险”是危害发生的可能性和严重性(危害程度)的集合，有效地管理风险就是对风险的这两个因素的控制。,客观性-不以人的主观意志为转移的客观存在； 偶然性-不经常发生，受偶发因素的影响； 可变性-随人类生活、社

6、会经济结构变动和科技事业的发展，风险频度和程度可变，且可能诱生新的风险； 未来不确定性-对未来某一个时间段内可能发生的多种因素无法或尚未准确把握； 社会普遍性-可发生于社会生活各个领域，并可对社会生活产生广泛影响,风险特征,风险管理：在产品整个生命周期过程中，对风险的识别、衡量、控制以及评价的过程。 风险管理：即系统性的应用风险的由来管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。,风险管理,风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法。 风险管理：专门的管理学科 通过有效组合各种相关技术(系统的、有计划的操作过程)，有效控制风险，妥善处理风险所

7、致损失的后果，以期以最小成本获得最大安全保障 。,风险管理的特点,很重要很困难不精确,相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!,药品是保护人类健康的重要物质 药品是特殊商品-具有作用的两重性药物作用的有效性致不良反应/不良事件的可能性 药品使用具有个体化、专业化特征 药品质量把握的专业化特征,药品风险管理,10,药品风险：是与药品有关的、危及人体健康和生命安全的危险。 药品风险管理。药品风险管理包括风险评估和风险控制，通过药品风险检出、风险确认、风险最小化和风险的信息交流等四个环节以减少用药风险，并通过风险最小化措施的后效评估，不断提升药品

8、的安全性。,药品风险管理,中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）,药品风险管理是一个循环往复的过程，贯穿于药品的整个生命周期。 药品的风险管理，就是通过风险识别、风险评估、风险处置、秩序恢复等一系列工作，主动防范和化解风险。 风险管理最核心的要求就是要将事前预防、事中监控、事后处置有机结合起来，惩防并举、预防为先。,药品风险管理,新药：是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。 药品注册管理办法规定，新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，亦属于新药范畴 。,新药的概念,国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见: 未在中国境

9、内外上市销售的药品,新药研发的特点,高投入,高风险,高回报,高投入高风险,从合成新活性成分到药品上市，平均需要 12 13 年。 1975 年研发费用为 1.38 亿美元，2006 年却高达13.18 亿美元，约为 1975 年的 10 倍。 2009 年美国制药企业研发费用为 458 亿，美国国内研发占销售额比重自 2000 年以来一直在 18% 以上。 我国医药制造业研发经费投入强度( 与主营业务收入之比) 为 1.74%。,高回报,2005-2009年间，美国是世界最主要的新药研发国。2005 2009年，全球新上市的化学和生物实体数量分别为: 30 个、35 个、25 个、31 个、2

10、5 个，其中，美国制药公司新上市的实体占 45 2%，欧洲制药公司新上市的实体占 35 6%。 2005-2009 年，美国医药市场上市新药销售额占全球上市新药总销售额的 61%，欧洲医药市场占 29%，日本医药市场占4% ，其他国家和地区占 6% 。 2009 年世界排名前 15 位的制药企业按地理区域划分别为: 欧洲 7 个，美国 6 个，日本 1 个，其他地区 1 个。,高回报,2005年辉瑞用于研发方面的开支约达76亿美元,立普妥2002年79.7亿美元，2003年103亿美元，立普妥2004年109亿美元。2005年129亿美元。2008年133.75亿美元；2009年132.88亿

11、美元。上市以来销售额已远远超过1000亿美元。,药品生产辅料造成的质量安全问题,35,非临床研究，系指为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验,Adapt from 李焕德教授 2010年8月21日演讲关注药品质量与用药安全,听说，辣椒吃多了也会死人，到底吃多少会死呢？我来试试吧，不过别忘了追认我为烈士呦！,急性毒性和长期毒性试验,通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对 大约15个种属的动物

12、有不同程度的致畸作用，并且致畸作用 有明显的种属差异。小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。家兔 的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观察到与人 相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期给母猴一次剂量反应停， 可使其胎儿100%发生海豹肢畸形儿。,反应停对人与动物的一般毒性极低，如服用14克并不使人死亡。但其可选择性 地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可高达50%一80% ，如在妊娠第3-8周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为 1毫克/千克。 反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映体的手性分子中的一种，另一种分子是安全的。,临床试验的分期,平均20个候选

13、药物中的1个最终被批准上市,新药研发,五、临床试验要求1.属注册分类1和2的，应当进行临床试验。（1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；（2）临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。4.对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。,新药研发,生物等效性 治疗等效性,药代动力学 药效动力学 临床比较试验 体外试验,药学等效性2 （PE）,生物等效性2 （BE）,治疗等效性2 （TE）,大规模临床药效 及安全性试验,II期临床试验 III期临床试验 IV期疗效及安全性试验 P

14、MS（上市后调查研究）,1.余自成. 中国临床药理学杂志. 2001, 18(6): 462-466. 2.化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则课题研究组 2005年3月,生物等效性只强调实验制剂和参比制剂生物利用度的平均值，并不能保证在每个个体受试者具有生物等效性，更不能保证在每一个体病人中具有相同的治疗效应1,“药品安全”是一相对的概念，任何药品的使用都可能存在风险。 上市前药品评价存在局限性批准上市的药品有效性和安全性的结论，基于上市前在规定适应证下对目标人群的效益大于风险的评价结论。,上市药品必然存在风险,上市前药品评价存在局限性 上市前药品临床试验受试者样本量小、暴

15、露时间相对短。受试样本在年龄、性别和种族上存在局限性。有关并发症、联合用药对用药效应的影响信息十分有限。 药品在真实用药条件下、大范围人群应用时，可能发现特异质人群的高风险以及许多未知的、不确定因素带来的影响。,上市药品必然存在风险,这就是实际的或潜在药品风险,由药品管理当局批准的药品=安全？,“安全” ：对拟用的人群而言，该药的效益大于风险，并非保障一定不发生损害。管理当局认为效益大于风险，药品可被批准上市,ADR&CDR/SFDA,药品风险的组成,天然风险,人为风险,药品的不良反应,已知的,药品质量问题,不合理用药,未知的,社会管理因素,认知局限,用药差错,二硝基酚(1935-1937),

16、白内障,减肥药二硝基酚诱发白内障近万人失明 9人死亡,非预期不良反应 (受人的认知限制),15,己烯雌酚 (1933-1972),阴道腺癌,己烯雌酚致子代少女阴道腺癌(300例 ),非预期不良反应 (受人的认知限制),16,药品安全风险,FDA将药品风险分为4类:产品缺陷。包括药品的不安全性和药品有效性的降低2种情况;已知副作用。可分为可避免、不可避免2种类型;用药失误;仍然未知的不确定因素 欧盟将药品风险分为:重要的已确认风险、重要的潜在风险、重要的信息遗漏风险,企业多、小、散，产品低水平重复严重。 跨行业兼并，安全管理新隐患。 经营企业过多，假劣药品进入有机可乘。 药品采购环节多、不透明、不规范，增加了药品安全隐患。,我国药品安全风险高发期,广大农民和城市低收入群体，消费水平偏低，辨伪能力不强，安全和自我保护意识欠缺，容易成为假冒伪劣食品药品的受害者。,我国药品安全领域首个由国务院公布的国家专项规划。,药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距。 现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。,