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1、中药制剂质量过程控制与精细制造,江西中医药大学 创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室,现状 问题,过程 精细,机遇 挑战,思路 案例,提 纲,实现海量信息的筛查、分析与决策,可靠的信息共享、存储与计算，虚拟资源无限扩容,有效协助和取代人类进行高质量、高效工作,实现生产过程的感知、分析、推理、决策的智能控制,快速实现产品创新设计与制造，加速新产品开发进程，满足个性化需求,新兴科学技术的冲击力,利用科技增加产品附加值，提高企业竞争力,创新科技将产生巨大影响,新兴科技高速发展，我们处在各个技术风口中，无论是研发者， 还是决策者，从业者，都需要时刻顺应趋势，以“不变”应万变。 我们都在思考的问
2、题：“中药制造业能否和怎样步入信息化、精准化？”,面对大趋势，对接国家战略,创新驱动、智能转型 强化基础、绿色发展,两化融合：信息化与工业化的高层次深度结合，以信息化带动工业化、以工业化促进信息化。核心就是信息化支撑，走新型工业化道路。,装备制造业标准化和质量提升规划 强化标准化与科技创新融合，通过科研项目促进标准的形成，通过标准促进科技成果、专利技术转化和快速推广应用。,6,响应国家战略规划，医药行业在行动,强调“提升中药装备制造水平，推进实施中药标准化行动计划，构建中药产业全链条优质产品标准体系，加速中药生产工艺、流程标准化、现代化”,中药标准化项目：首批建设项目共有全国105家企业参与，
3、涉及中药大品种59种，常用中药饮片101种。国家发改委投入经费7.37亿元。实施年限：2016-2018。根据项目规划，实现中药生产全过程质控标准和产品标准制定工作。,“十三五”制定专栏5. 推进医药行业两化深度融合：强调制定和提升中药大品种的生产质量控制标准和产品标准，采用PAT技术，提高医药工程项目的数字化设计水平，建设全过程质量追溯体系和数字化管理平台。,7,现状-工艺和装备存在系列问题,溶剂回收率低,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,为什么中药制剂无法保证过程质量均一性？,原 因,关键环节要素不清,质量标准不健全,原料工艺质量,关联性不清,质量控制方法,与技术不完
4、善,原料不稳定,中药制剂质量过程控制遭遇的实际问题,各操作单元分段化、单一化,- 整体性缺失 - “头重脚轻”成品质量均一性较差,工艺参数与质量相关性差,- 现行制剂过程多趋于孤立化，忽视各环节参数与质量的关联性,评价体系不完善,- 中药制剂成分复杂，单一成分无法控制制剂质量 - 缺乏整体、动态控制体系,国际先进质量控制理念,QbT 质量源于检验,QbP 质量源于生产,QbD 质量源于设计,QbD（定义）：在可靠的科学和质量风险管理基础上，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法,质量是设计赋予的，旨在将药品质量监管体系从过去单纯依赖最终产品检验过渡到生产过程、研究
5、开发等阶段风险预测及质量控制的全过程，无需检验，实时放行,PAT: 通过增进过程理解，确保产品质量,强化的是知识，而不只是数据,采用PAT的七大步骤 风险评估； 制订严格的生产步骤； 必须确定每一步骤的临界值； 建立监控系统； 采取纠正措施； 执行验证程序； 文件管理。,14,如何将先进的PAT或QbD理念运用于中药制剂生产实践中，保证制剂均一、稳定、可控,怎么做? 如何做？,控制什么？怎么控制？ 化学成分？收率？制剂形态？ 评价标准如何？ 怎么实现全过程质量可追溯？ 控制方法如何？ 检测手段怎样实现快速、在线化？ ,粗放,精准,数据化,桥梁,各环节密切配合构成系统整体,过程控制精准化产品制造
6、精细化,精密的质控,精良的选材,精心的 制造,精益的生产,大数据分析理念，解决中药制剂生产中实际问题，构建工艺参数与质量相关性影响分析，为精细化、数字化、智能化制造提供坚实的技术基础，整体提升中药制剂生产水平,Text,Text,过程控制技术（PAT）在中药生产中开始应用,化学属性、物理属性、生物属性,中药生产全过程质控标准和产品标准，提高了中成药的质量.,质量控制从“单一”走向“整体”,分析技术从“单元”走向“集成”,过程控制从“点”走向“线、面”,质量控制体系日趋完善,质量控制技术发展趋势,我们的实践,研究目标,通过精准化的过程控制保证每个单元的产品达到均一稳定保证最终产品安全有效建立中药
7、制剂产品保障体系形成中药制药行业的生产水平提高示范性,20,措施与思路：,建立 “品种工艺数据”融合模式 对工艺过程精细化研究（提取、醇沉、浓缩、干燥及灭菌） 对制药装备的工程原理研究 在线检测技术在制药装备中的集成应用,复方丹参方工艺过程参数对成分的影响,温度对丹酚酸B稳定性影响,温度对丹参酮IIA稳定性影响,浓缩对丹参酮IIA含量影响,浓缩对丹酚酸B含量影响,丹参酮IIA：25.8% 丹酚酸B：9.1%,丹酚酸B：16.9%,制剂过程化学成分变化规律,板蓝根,浓缩：告依春损失最大(62.5%)，靛玉红(51.9%)，鸟苷(50.4%)，腺苷(33.8%)，尿苷(24.8%)；醇沉：腺苷损失
8、最大（9.07%）；干燥：鸟苷损失最大（14.29%）；制粒：靛玉红损失最大（15.87%）。,浓缩,各环节色谱图的聚类分析,浓缩环节是造成制剂质量内涵变异的关键环节。提示化学成分结构一致则制剂过程含量变化趋势类同,图4 板根制剂制备过程不同阶段提取液OH自由基清除率,各工艺环节药效活性变化趋势,各环节抗氧化活性缓慢下降；浓缩过程活性下降最快，高达31.47%，醇沉(7.61%)，干燥(2.79%)，制粒(6.12%),穿心莲,提取环节对穿心莲制剂质量内涵变异影响较大,表 各环节供试品溶液对LPS诱导的巨噬细胞释放NO的抑制作用,浓缩环节：Y = 0.9033lnX + 42.164（r =
9、0.9671） 干燥环节：Y = -0.41X + 45.74（r = 0.9298）,穿心莲制剂工艺应缩短高温处理时间，有利于临床疗效的发挥。,化学成分过程变化规律,工艺-成分相关性,工艺-药效相关性,26,提取-浓缩环节成分含量损失率比较,浓缩-干燥环节成分含量损失率比较,银翘方各环节有效成分损失情况,27,27,层次分析法确定权重对三种制剂工艺的综合评价,权重系数分别是2.3762，1.2009，1.2009，0.6177，0.6177，0.3218。一致性比例因子CR=0.01410.1，根据权重比例加权综合，得到银翘解毒软胶囊、银翘解毒片、银翘解毒颗粒三种制法制的干膏综合分依次为：2
10、6.04，24.22，15.55,28,针对热处理环节损失较多的现象,增进过程理解：提取,温度、压力,工艺参数对质量的影响程度,微观分析,数据化表征质量传递,挥发油提取关键技术与装备,挥发油提取过程“蒸发温控去乳化” 机制调控关键技术应用,提出了“蒸发温控去乳化”假说，设计了一套挥发油提取设备 解决了制药企业生产过程中挥发油提取的共性问题。,帮助企业解决问题：檀香、莪术、川芎、熏衣草、桂枝等60多个中药挥发油的提取,浸膏干燥过程调控及品质形成规律研究,从浸膏干燥过程探讨不同干燥方式对浸膏品质的影响,中药醇沉过程,醇沉工艺：简单？不简单？只知道药液密度、加醇量、终醇含量醇沉过程温度调节？醇沉过程
11、的搅拌速度控制？如何避免有效成分被包裹？醇沉过程沉淀产生的机理？醇沉设备如何设计？,研究目标,构建沉降速度数学模型 构建沉淀物脱水性能数学模型 确定品质调控的关键工艺参数 总结中药醇沉浸膏品质调控规律,含不同杂质类型中药材,技术路线,现场在线自动控制用信息技术提升传统产业,动态提取罐示意图,使工序连贯稳定质量降低能耗 提高劳动生产率,双效浓缩器示意图,喷液系统堵塞预警及处理技术-压力、流量,预警,PLC,设定值,空气调节(清堵),变频控制,喷枪系统,喷枪模型,压力、流量检测,P、F,包衣过程喷液系统防堵分级预警系统,包衣过程防堵系统,螺旋层流式包衣技术,问题：,喷枪喷液情况，当喷枪堵塞时，需要
12、停机进行清堵，费时费力，不能实现连续生产。,受堵状况S2/S1与流体流量Q的关系Q222.58+ 7.312903 (S2/S1)28.24194(S2/S1)-234.8968,已承担的项目,未来质量控制整体思路,质量控制是以预先设定好的质量目标为起点 质量目标涵盖安全性和有效性（包括活性、含量、形态、污染等）,能够影响质量目标的特性又称为关键质量属性，包括物理、化学、生物等性质 设定范围、限度，需要直接、间接的控制,工艺控制水平是导致质量波动的重要因素 充分理解工艺参数与产品质量属性的关系,对产品质量有潜在影响的因素集合 评估各因素对质量目标的影响程度,充分了解产品和工艺基础上，确定输入变
13、量与过程参数的多维空间组合 核心是建立多变量统计学模型，预测工艺水平与质量属性的关系,保证生产在设计空间确定的操作区域内平稳运行 构建一个可调节的管理系统，单元操作控制、在线监测，建立可替代终点质量检验的实时放行与验证策略,分析流程,整体推进，重点突破,研究内容,物理、化学属性检测技术模块化建立相应的指标关键工艺环节数据化构建模块化过程（在线/离线）检测技术,物理、化学属性为主线，数学统计方法探讨模板间质量传递及其相关性关键工艺参数整体控制技术,生产模块SOP文档控制系统SOP文档,质量均一,纯化的方法及条件如溶剂浓度、相对密度测定温度、搅拌方法和条件 分离纯化柱的材质型号 精制方法和次数等,
14、浓缩的方法及条件 浓缩过程允许的最长受热时间 浓缩液的相对密度 浓缩液或浸膏的得率范围 浓缩液的贮存条件和期限,提取物干燥的方法、温度上限、最长受热时间、真空度、收率范围,灭菌的方法、工艺参数，如灭菌的时间等,应实现药材来源、标准的识别 预处理方法、条件和工艺参数自动控制 提取方法及提取工艺参数控制与采集 提取液过滤的方法及条件自适应性采用,提取过程,浓缩过程,纯化过程,干燥过程,灭菌过程,模块化,一系列参数的生成、采集、修改、储存、处理、控制、记录、检索、备份、恢复、输出与交换，循环等 ，依据中药原处方的性味要求，实现中药制造过程控制的系统化集成。,45,系统化,基 于 大 数 据 的 分
15、析 与 预测 实 现 精 准 制 造 便 捷 决 策,46,浓缩信息孤岛,提取信息孤岛,干燥信息孤岛,企业资源计划 ERP,生产制造执行系统 MES,数据采集与监视控制系统,过程知识管理系统 PKS,中药常规生产 （产生信息孤岛）,中药精准制造 （智能部件通过网络连接，消除信息孤岛）,中药提取、浓缩、干燥等前处理 过程直接影响着制剂的质量。,传感器,推进制药设备规范化、标准化相关工作，实现制药企业节能减排,开展低能耗、高收率、连续动态提取工艺及设备研究开发,提 取,开展节能减排工艺与设备的示范性工作,推进节能减排工艺与装备研究,开展高效、低能耗多形式的中药物料干燥工艺与装备的研究,开展先进过滤方式和设备研究,开展高效低耗灭菌工艺与设备的研究，实现低温动态灭菌,国家平台提供 技术支撑、人才支撑,江中智造,该生产线从取材到预处理、提取、灌装、灭菌直至包装、成箱、入库，整个操作流程实现自动化无人操作。实现了“两化融合、智能制造”。,机遇与挑战,夯实基础，数据依托 把握规律，寻求策略 整体推进，重点突破 深度融合，精准提升,感谢聆听与支持,江西中医药大学创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室,
