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1、,肠癌规范化治疗解读,仅供医学药学专业人士参考,P-XLD-2014.08-037 Valid Until 2016.08,声 明,本幻灯片仅代表个人观点，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。 卡培他滨在中国胃癌适应症为：卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。 卡培他滨在中国肠癌的适应症为:卡培他滨适用于DukesC期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。,中国人群结直肠癌发病率及死亡率较高,恶性肿瘤发病率（/10万人
2、）,恶性肿瘤死亡率（/10万人）,Chen W , et al. Chin J Cancer. 2013; 32(3): 106-112.,我国进行的一项大型注册研究 2009年72个登记地区共覆盖人口85,470,522人,我国结直肠癌以II-III期为主,Akram Y, et al. World J Gastroenterol 2013; 19(41): 7183-7188.,III期, 45.8%,II期, 29.4%,不同分期结直肠癌患者比例,研究纳入新疆地区1421名CRC患者 其中1210名为汉族，211名为少数民族,肿瘤分期是 癌症相关生存的显著预测因子,2.009 (1.86
3、5-2.164),1.579 (1.418-1.798),随着治疗水平的进步， NCCN指南一直在根据循证证据进行更新,2014年最新版NCCN结直肠癌治疗已经发布,内容,内容,结肠癌腹腔镜手术在NCCN指南中的推荐变化,不建议常规进行腹腔镜手术,指南开始推荐在一定的条件下可进行腹腔镜手术,腹腔镜手术进一步推荐,标准中删除： 肿瘤不位于直肠，且无严重影响手术的腹腔粘连。,2005年,2006年,2014年,早在2002年有研究显示 腹腔镜手术患者术后恢复更好,Lancet 2002; 359: 222429.,欧洲的一个小规模随机临床试验（巴塞罗那试验）显示腹腔镜下结肠切除术的患者有生存优势，
4、术后恢复明显加快，住院时间缩短。,直至三个大型研究均显示结肠癌中 腹腔镜手术与开腹手术预后无显著差异,COST研究结果使06年 NCCN指南开始有条件推荐腹腔镜手术,一项872名患者参与的COST研究将患者（I-III期）随机分配进行开放（n=435）和腹腔镜下（n=437）结肠癌根治术，2004年5年随访显示两组的肿瘤复发情况类似，最终经过中位7年的随访，两组的5年生存率和复发率相似。,DFS,OS,生存率（%）,无病 生存率（%）,开腹手术 腹腔镜,开腹手术 腹腔镜,累积复发率（%）,开腹手术 腹腔镜,累积复发率,5年：N Engl J Med 2004; 350: 2050-9. 7年：
5、Ann Surg 2007; 246: 655 664,时间（年）,时间（年）,CLASICC研究长期随访 发现腹腔镜与开腹手术预后无显著性差异,British Journal of Surgery 2013; 100: 7582.,OS,随机后时间（月）,开腹手术（n=140） 105.7月 腹腔镜（n=273） 81.9月,OS,CLASICC试验对比了794名结直肠癌的腹腔镜切除术和开腹手术，其中结肠癌患者413人。研究结果发现3年总生存率、DFS和局部复发率均无显著性差异。长期随访结果显示,，中位随访62.9个月后两组的预后仍无显著差异。,mOS,p=0.352,COLOR研究结果显示
6、随访5年时 腹腔镜手术与开腹手术DFS，OS均无显著差异,COLOR试验纳入了1248名结肠癌患者随机接受传统开放手术或腹腔镜手术。2009年发表长期随访结果显示开放手术组在3年DFS有2.0%的绝对获益,DFS,OS,开腹手术（n=542） 腹腔镜（n=534）,HR: 092 (95% CI 074115),HR: 095(95%CI 074122),Lancet Oncol 2009; 10: 4452.,DFS(%),DFS(%),时间（年）,时间（年）,开腹手术（n=542） 腹腔镜（n=534）,COLOR研究亚组分析： 腹腔镜经验丰富的医院内，术后的短期疗效更佳,Surg End
7、osc 2005; 19: 687692.,一项COLOR研究的亚组分析，纳入536名腹腔镜手术患者。,2014年最新版NCCN指南对腹腔镜手术的推荐,必须满足以下标准才考虑腹腔镜辅助下的结肠切除术： 手术医师对腹腔镜辅助下的结肠切除术有经验。 非局部晚期肿瘤。 不适用于肿瘤引起的急性肠梗阻或穿孔。 需要进行全腹部探查 考虑术前标记小病灶。,历年NCCN指南均认为结肠癌手术应至少 切取12枚淋巴结以保证准确的术后病理分期,至少应该送检12个淋巴结才能进行准确的N分期。 对II期结肠癌（pN0），如果初始检查不能找到12枚淋巴结，推荐病理医生应该重新解剖标本，重新送检更多的疑似淋巴结的组织。被判
8、定为N0但送检淋巴结数目少于12个的患者其分期是未达到标准的，应被视为高危人群。,同时一项基于人群的大样本研究表明 送检12以上淋巴结者预后较好,诊断后年份,累积生存率（%）,累积生存率（%）,Dis Colon Rectum. 2008; 51(2): 154-61.,右半结肠癌,左半结肠癌,一项大型研究，数据来源于美国国家癌症数据库（1998-2004），142,009名N0M0结肠癌患者，其中79,444名为右半结肠癌，62,565名为左半结肠癌。 研究结果显示不论是右半结肠癌还是左半结肠癌，淋巴结检出数目12个的患者生存更佳。,18,2014年第二版直肠癌指南： 新辅助放化疗至手术的间
9、隔时间更新,五周半足量的新辅助放化疗后，手术时机从5-10周更新为5-12周,临床研究显示：新辅助放化疗后 延迟手术（12周）不影响生存,ANGELITAH, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71(4):1181-8.,一项回顾性研究，纳入250名非转移性直肠癌患者 研究目的探讨新辅助放化疗距手术的时间间隔对生存的影响,5年,均无显著差异,20,延长术前放疗至手术间隔 显著增加临床肿瘤缓解率,一项随机，多中心，前瞻性研究，共纳入201例直肠癌患者，中位随访33个月后，死亡率、局部复发率、短期生存无显著差异。,p=0.007,p=0.005,p
10、=0.27,Yves F, et al. J Clin Oncol 17:2396-2402.,发生率（%）,间隔时间,21,肠癌手术小结,结肠癌腹腔镜手术从2005年的不推荐临床常规使用到现在的由经验丰富的外科医生实施腹腔镜辅助结肠癌手术 2010年TNM分期更新为第七版，但是仍然要求结肠癌淋巴结切除并检测12枚以上，保证了术后分期准确和指导治疗方案的制定 2014年NCCN指南推荐延长直肠癌术前放化疗至手术时间间隔由5-10周至5-12周,疗效更佳且不影响生存获益,内容,结肠癌辅助化疗方案的研究汇总,氟尿嘧啶单药之间的比较,GERCOR研究：持续静脉输注 vs 静脉推注 5-FU持续输注至
11、少和静脉推注等效,Andr et al, ASCO 2005; #3522, Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,X-ACT研究：卡培他滨 vs. 5FU/LV卡培他滨疗效不劣于5-FU/LV,X-ACT 多元分析: X单药较5-FU/LV生存获益更优,欧盟2008年4月批准说明书上注明xeloda具有生存优势,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,26,X-ACT：HFS与卡培他滨疗效相关,5.8%,7.5%,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,卡培他滨 出
12、现HFS者具有更好的生存结局,5年生存率（%）,27,2005年 5-FU/LV（1类证据） 卡培他滨,氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更,2006年 基于铂类联合的研究，III期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类,2011年 卡培他滨和5-FU/LV等效,ESMO共识对辅助化疗药物/方案选择的指引,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,静脉5-FU的使用应优选持续输注 口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选,奥沙利铂联合方案在 III期结肠癌辅助化疗推荐的演变,推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据,推荐 FOLFOX 1类首选，F
13、LOX 1类证据，首次推荐,FOLFOX仍然是1类首选,更改辅助化疗方案推荐级别: 推荐氟尿嘧啶类联合铂类。 FOLFOX:为1类且首选; FLOX：1类,含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据,2006年,2010年,2011年,2012年,2013年,主要研究终点: DFS 优效性 次要终点: 安全性, OS 化疗均为期24周,FOLFOX4,LV5FU2,II/III期结肠癌 N=2246 R0切除术后,FLOX,5-FU/LV (Roswell Park),II/III期结肠癌 N=2492 R0切除术后,1.Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27:
14、 3109-3116. 2.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA3500 3. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2,R,R,含奥沙利铂方案的研究 推动III期肠癌辅助化疗的变革,31,NEJM 2004 ASCO 2005 de Gramont ASCO 07 J Clin Oncol 2009,MOSAIC,NSABP C-07,ASCO 2007 Wolmark ASCO 08 J Clin Oncol 2011,DFS获益使FOLFOX/FLOX成为指南一类推荐,DFS,时间（年）,DFS,时间（年
15、）,32,MOSAIC研究6年OS数据更新使FOLFOX 上升为指南一类首选推荐方案,Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-3116.,Saltz et al. JCO 2007 Van Cutsem et al. JCO 2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009,NR = 未报道,NCCN指南: 不推荐伊立替康用于术后辅助治疗,伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐,34,2014年最新 NCCN结肠癌辅助化疗的常用方案,35,小结：III期结肠癌辅助化疗整体指南变更,III期结肠癌均应推荐术后辅助化疗,mFOLFOX6为
16、一类首选方案 氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石,选择单药静脉5-FU应首选持续静脉输注,口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用 伊利替康在III期结肠癌辅助治疗中没有获益证据，不应使用 基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，应考虑优先使用含卡培他滨的方案,内容,NCCN指南对II期结肠癌辅助化疗的演变,中低危患者：不治疗 高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂,中低危患者：考虑治疗：口服氟尿嘧啶类、5FU/LV奥沙利铂(2B推荐)，或者临床研究/观察 高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂（2A推荐）,中低危患者：考虑治疗：仅氟尿嘧啶类单药（2A推荐），删除奥沙利铂；或者临床研究/观察 高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂（2A推荐）,中低危患者：考虑治疗：仅氟尿嘧啶类单药（2A推荐） 高危患者：考虑治疗：氟尿嘧啶类奥沙利铂（2A推荐）,2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益,
