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1、消化道肿瘤常用化疗方案,概 况,消化道肿瘤占全部肿瘤的发病率和死亡率的50%以上除手术以外, 化疗仍是消化道肿瘤治疗的重要手段之一化疗仅起中等作用(结直肠癌, 胃癌)或起很小作用(肝癌,胰腺癌),消化道肿瘤化疗,恶性肿瘤化疗的细胞动力学抗肿瘤药物分类消化道肿瘤的化疗方式化疗的实施实体瘤的疗效标准化疗毒性作用及处理化疗的禁忌症化疗方案简介,恶性肿瘤细胞增殖动力学,S,G2,G1,M,G0,死亡,暂不分裂的细胞 (肿瘤复发根源),增殖周期中细胞 (使肿瘤增大),无增殖能力细胞,hsds,230h,2h,12h,抗肿瘤药物的分类,传统分类法从细胞动力学角度分类,传统分类法,烷化剂: 具有活泼的基团,
2、可取代各种亲核基团,发生烷化作用,从而杀伤细胞. 氮芥类及其衍生物 - 环磷酰胺、氮芥、消瘤芥亚硝脲类 - 卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲乙烯亚胺类 -塞替派及三亚胺嗪甲烷磺酸酯类 -马利兰甲基化剂 - 丙卡巴肼、达卡巴嗪酰化剂 -乙亚胺、丙亚胺抗代谢药物: 为细胞生理代谢的结构类似物，干扰细胞正常代谢过程，抑制细胞增殖. 叶酸拮抗剂 - 甲氨碟呤 嘧啶拮抗剂 - 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷嘌呤拮抗剂类 - 巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、6-硫鸟嘌呤,传统分类法,抗生素类:放线菌素类 - 放线菌素D、C光神霉素类 - 普卡霉素、色霉素A3蒽环类抗生素 - 阿霉素、柔红霉素、吡柔比星丝
3、裂霉素类 - 丝裂霉素博莱霉素类 - 博莱霉素、平阳霉素其它 - 链脲菌素，链黑霉素,传统分类法,植物类：可抑制RNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微小管的蛋白装配，干扰增殖细胞的纺锤体的生成，从而抑制有丝分裂，导致细胞死亡.长春碱类 - 长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺三尖杉脂碱类 - 三尖杉碱、高三尖杉脂碱喜树碱类 - 喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康紫杉醇类 - 紫杉醇及多烯紫杉醇鬼臼毒素类 - 鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙苦木内脂类 - 雅胆子素多糖类 - 芸芝多糖、香菇多糖其它 - 美登素、榄香烯乳、康莱特,传统分类法,激素类：雌激素 - 已烯雌酚、炔雌醇孕激素 - 甲羟孕酮、甲地孕
4、酮抗雌激素 - 他莫昔酚、羟三苯氧胺肾上腺皮质激素 其它:铂类化合物 - 顺铂、卡铂及草酸铂去甲斑螯素,从细胞动力学角度分类,细胞周期非特异性药物 (CCNSA)细胞周期特异性药物 (CCSA),细胞周期非特异性药物,能杀死各时相的细胞,包括G0期烷化剂、抗癌抗生素和激素类也可能对细胞周期中的某一时相有更为突出的影响作用特点是呈剂量依赖性大剂量间隙给药,细胞周期特异性药物,杀伤处于增殖期的细胞，G0期细胞对其不敏感 在增殖期细胞中，S期和M期细胞对其更为敏感 包括抗代谢药（S期）和植物碱类药（M期） 作用特点是呈给药时机依赖性 小剂量持续给药,化疗药物对肿瘤细胞的杀伤都服从一级动力学的原理,即
5、只能按一定比例而不能全部杀死肿瘤细胞,消化道肿瘤化疗方式,全身化疗晚期或播散性癌症的全身化疗包括治疗性和姑息性化疗辅助化疗: 指在采取有效的局部治疗(手术或放疗)后,主要针对可能的微小转移，防止复发转移所进行的化疗; 通常在手术后4周开始新辅助化疗：指局限性肿瘤可使用局部治疗手段者，在术前或放疗前先期使用化疗,消化道肿瘤化疗方式,局部化疗腔内化疗动脉内安置植入式皮下给药装置/导管介入的区域性灌注化疗经肝门静脉植管化疗肝动脉化疗(TAI)及肝动脉栓塞(TAE)瘤体内注射化疗,化疗的实施,单剂化疗小剂量持续给药: 细胞周期特异性药物作用特点呈给药时机依赖性; 杀伤肿瘤细胞的效果也与剂量呈正比,但达
6、到一定剂量往往不再提高疗效.此种治疗方式的疗效较低,很少见到完全缓解,易产生耐药性,已被联合化疗所替代.周期性及间隙性大剂量给药:细胞周期非特异性药物的作用特点呈剂量依赖性,即疗效与剂量呈正比.优点: 药物强有力地杀伤肿瘤细胞的同时,使宿主在两个治疗间隙中得到恢复.从而提高疗效,减少毒性.注意点: 有效剂量与毒性剂量差的范围很小,化疗的实施,联合化疗是指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物的联合应用,旨在取得多种药物杀伤细胞的协同作用,减少或延缓耐药性的出现,分散毒性出现的时间及靶器官,而使毒性不增加或减低.,联合化疗-原理,药物作用的相加或互补同时应用多种药物抑制某一酶系中前后互应的多种酶,而
7、阻断生物合成的多种不同的部位,称序贯阻断用多种药物同时阻断两种或多种酶系对同一代谢的生物合成,称同时阻断.多种药物中某种药物阻断合成大分子酶的活性,而另外的药物破坏大分子的结构,称互补抑制.如: 阿糖胞苷-大分子酶的活性烷化剂 -大分子的结构第一种药物进入机体后,可使细胞摄入第二种药物的量增加. 如长春新碱可使甲氨碟呤进入细胞的量增加,联合化疗-原理,减低毒性作用是提高化疗疗效重要的关键问题之一.途径:几种药物毒性作用的靶器官不同.即使几种药物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的时间不同,而不增加靶器官的毒性作用的强度.毒性作用的相互消除或减弱. 四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉的毒性消除巯基化合物
8、可降低烷化物的毒性,联合化疗-原理,细胞动力学与联合用药肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性与其所处的细胞周期的时项密切相关.细胞周期特异性药物的时相特异性各异;细胞周期性非特异性药物在杀伤所有时相的瘤细胞的同时,其中一些药物又对某一时相的细胞具有更强的敏感性.联合用药 - 具杀伤作用的细胞周期的时相和强度,联合化疗-原理,肿瘤细胞的异质性与联合用药异质性: 即一个原发灶的肿块由不同细胞亚群组成,各个不同细胞亚群的药物敏感性不同. - “天然抗药性”单一药物治疗往往只能杀灭其中敏感的瘤细胞亚群,联合化疗可增加敏感的细胞亚群数.,联合化疗-原则,选用的药物,一般须在单一用药时有效. 只在已知有增效作用的情
9、况下,方可选用单用时无效或低效的药物各种药物之间的作用机制及作用于细胞周期的时相各异各种药物之间有可能互相增效毒性的靶器官不同,或虽作用于同一靶器官,但作用的时间不同各种药物之间无交叉抗药性,联合化疗-序贯给药,二种或多种不同药物有时并不是同时给药,而是间隔一定的时间, 序贯或交替投给.先以细胞周期非特异性药物大量杀灭特异时相的瘤细胞,显著减少瘤细胞的总数,使增殖比率增大,此时再投给细胞周期特异性药物.序贯给药可明显提高疗效,疗效评定,肿瘤客观有效率: WHO vs RECIST生活质量(Quality of life, QOL)评估: PS评级,QOL综合评级及治疗相关症状的缓解有效缓解期(
10、Progression free survival, PFS): 判定有效者(PR或CR)之日至病灶进展的时间疾病进展时间(Time to progression, TTP): 从患者开始治疗日至病灶出现进展的时间生存期(Overall survival, OS): 从患者入组治疗日至死亡或失访时间,实体瘤的疗效标准: WHO vs RECIST,疗效 WHO RECIST,CR 肿瘤完全消失,4周以上 同左,PR 面积总和缩小50%以上,4周以上 长径和缩小30%以上,4周以上,SD 缩小PR以下,增大PD以下 同左,PD 面积总和增大25%以上,新发病灶 长径和增大20%以上,新发病灶,C
11、R,PR, SD均不得出现新发病灶以CR+PR判为有效RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (NCI, 2000),患者体力状况(Performance status, PS)评分标准,Karnofsky (KPS) Zubrod-ECOG-WHO(ZPS),正常,无症状及体症 0 正常活动90 能进行正常活动,有轻微症状及体症 1 有症状,但几乎完全可自由活动80 勉强可进行正常活动,有一些症状或体症70 生活可自理,但不能维持正常生活或工作 2 有时卧床,但白天卧床时间不超过60 有时需人扶助,但大多数时间可自理 50%
12、50 常需人照料或药物治疗 3 需要卧床,卧床时间白天超过50%40 生活不能自理,需特别照顾与治疗30 生活严重不能自理 4 卧床不起20 病重,需住院积极支持治疗10 病重,临近死亡 0 死亡 5 死亡,化疗毒性作用及处理,抗癌药物的不良反应分类,即刻反应 早期反应 中期反应 后期反应,过敏性休克 恶心,呕吐 骨髓抑制 皮肤色素沉着 心律不齐 发热 口炎 重要脏器损伤 注射部位疼痛 过敏反应 腹泻 重要系统损伤流感样综合症 脱发 生殖系统毒性膀胱炎 周围神经炎 内分泌改变致畸胎作用反射消失肠麻痹免疫抑制,急性,亚急性,慢性毒性,急性毒性: 用药后12周内的毒副作用亚急性毒性: 2周3月的毒
13、副作用慢性毒性: 3月的毒副作用新药研究时须行本项分类的实验WHO: 3月,毒性反应分级- Karnofsky,分级 内容,(+) 轻度反应,不需要治疗(+) 中度反应,需要治疗(+) 严重反应,威胁生命,但可恢复(+) 严重反应,直接致死或促进死亡,WHO分级: 0IV级,消化道毒性,恶心,呕吐: 是化疗最常见的不良反应之一,呕吐是患者最恐惧的毒性,其次是恶心.分类急性呕吐: 应用抗癌药物后24小时发生的呕吐,多在细胞毒药物用后12小时内出现 - 最常见迟发性呕吐: 24小时发生,有时可持续数日预期性呕吐: 应用抗癌药之前发生的呕吐全身用药局部用药; 动脉静脉肌注腹腔胸腔外用,消化道毒性,治疗策略传统抗呕吐药(非5-羟色胺受体拮抗剂): 胃复安,多潘立酮,激素,镇静药5-羟色胺受体拮抗剂: 恩胆西酮(8mg), 格拉司琼(3mg)用法: 化疗前1020 min迟发性呕吐: 5-羟色胺受体拮抗剂(有效率20%)+激素预期性呕吐: 传统抗呕吐药及5-羟色胺受体拮抗剂无效加强心理护理,重视第一次化疗时的止吐治疗,
