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1、,难治性FSGS治疗策略,内 容,FSGS概述 FSGS治疗现状 2012 KIDIGO FSGS治疗指南 难治性FSGS治疗及进展 小结,内 容,FSGS概述 FSGS治疗现状 2012 KIDIGO FSGS治疗指南 难治性FSGS治疗及进展 小结,FSGS:定义,什么是FSGS? FSGS不是一种疾病，而是一种不具备任何预后判断价值的组织学改变 FSGS可以统称为肾小球足突病变 免疫学源性足突病变 病毒性足突病变 中毒性足突病变 遗传性足突病变,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,FSGS:组织学特征,光镜下 局灶节段性肾小球透明样变为主要特
2、征 最初为局灶性 随病情进展可发展为球性硬化 病变最早出现在皮髓交接处的肾小球 电镜下 上皮足突融合 免疫荧光 IgM和C3呈节段沉积,www.G,Secondary FSGS,原发性FSGS 病因不明，影响各年龄段 见于20%的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变 占成人、儿童肾病综合征的12%、7% 黑人发病率是白人的2-4倍 40-80% vs. 15-25% 近年来发病率正在逐渐升高 是导致终末期肾脏病的主要原因之一,FSGS:流行病学,www.G Nephron Clin Pract 2006;104:c75c82,FSGS:临床表现,原发性FSGS临床表现 蛋白尿(通常达到肾病综合征水
3、平) 镜下血尿 高血压 肾功能不全,Stephen M Korbet. Primary focal segmental glomerulosclerosis: treatment. Basel, Switzerland 2004,FSGS:临床病程,FSGS肾病综合征患者 6-8年进展为终末期肾病(ESRD) 大量蛋白尿FSGS患者(10g/24h) 3年内进展为ESRD 蛋白尿未达到肾病综合征水平的FSGS患者 10年肾脏存活率80% 不会发生ESRD的唯一预测因素 蛋白尿缓解 蛋白尿自行缓解罕见,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,内 容,FS
4、GS概述 FSGS治疗现状 2012 KIDIGO FSGS治疗指南 难治性FSGS治疗及进展 小结,FSGS:免疫抑制剂治疗选择,糖皮质激素 烷化剂 CNI(环孢素、他克莫司),Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,FSGS治疗:糖皮质激素,仍然是FSGS肾病综合征的重要治疗方法 必须足剂量、足疗程 强的松1mg/kg/天，持续12-16周 如果仅获得部分缓解 延缓减量的过程，防止复发,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444 Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341,FSGS治疗
5、:糖皮质激素,治疗反应 很多患者对糖皮质激素不耐受 糖皮质激素敏感患者 完全/部分缓解率为50%/25% 糖皮质激素频繁复发/依赖型(SDNS)患者 50%患者经糖皮质激素治疗后再次或多次复发 需要再次接受糖皮质激素治疗，增加患者发生不良反应的风险 糖皮质激素抵抗型(SRNS） FSGS患者通常为糖皮质激素抵抗型(SRNS）,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444 Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341,SDNS/SRNS型患者：FSGS治疗领域的难题,FSGS治疗:烷化剂,应用药物 环磷酰胺 对于FSGS肾病综合征儿童患
6、者 治疗12个月的疗效优于短疗程 与维持剂量的糖皮质激素联合使用增加疗效 疗效取决于既往对糖皮质激素的治疗反应,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,FSGS治疗:烷化剂,糖皮质激素依赖型(SDNS)FSGS 烷化剂最佳适应症 完全缓解率/部分缓解率：51%/23% 最大优势：延长缓解期 SRNS型FSGS FSGS治疗领域最主要的难题 烷化剂治疗失败的预测因素 烷化剂对此类患者未带来明显收益 完全缓解率/部分缓解率：17%/15%,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,SDNS/SRNS型患者：烷化剂未能
7、解决的难题,内 容,FSGS概述 FSGS治疗现状 2012 KIDIGO FSGS治疗指南 难治性FSGS治疗及进展 小结,KIDIGO:FSGS CR/PR/Relapse/FR/SD/SR定义,KIDIGO:FSGS治疗指南（1）,KIDIGO:FSGS治疗指南（2）,KIDIGO:FSGS治疗指南（3）,内 容,FSGS概述 FSGS治疗现状 2012 KIDIGO FSGS治疗指南 难治性FSGS治疗及进展 小结,难治性FSGS,SRNS SDNS Relapse/FR? 糖皮质激素不耐受,难治性FSGS治疗,SRNS CNI,MMF SDNS CTX,CNI,MMF Relapse
8、/FR? CTX,CNI,MMF 糖皮质激素不耐受 CNI,难治性FSGS治疗：循证医学,Cyclosporine in Patients with Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome: An Open-Label, Nonrandomized, Retrospective Study,环孢素治疗激素抵抗型特发性肾病综合征(SRNS): 开放式、非随机、回顾性研究,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,研究设计,回顾性分析 研究目的 关注环孢素治疗2年的SRNS型FSGS肾病综合征患者的临床预后 主要终点 环孢素治
9、疗多年后患者的肾功能 次要终点 探讨环孢素对肾脏的影响，尤其对肾纤维化的影响,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,研究对象,来源 1970-2002年间4家意大利临床中心 各个年龄的散发SRNS患者 随访2年 入选标准 DNA分析排除遗传型SRNS 肾性蛋白尿40mg/kg/天 肾活检证实为FSGS 曾接受如下治疗方案,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,患者背景,139例患者入选,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,环孢素减少SRNS患者蛋白尿,疗效持久,蛋白尿
10、完全缓解率36%,环孢素长期使蛋白尿保持在正常水平 中位疗效维持时间达81月 50%的患者疗效维持达4-10年,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,55例接受环孢素治疗的患者，20例蛋白尿完全缓解，缓解率达36%,环孢素显著降低肾功能进行性恶化危险,环孢素敏感患者进展为ESRD的比例显著低于其他两组,进展为ESRD的患者比例%,P=0.002,环孢素敏感 N20,环孢素抵抗/不耐受 N35,未接受环孢素治疗 N84,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,安全性:环孢素长期治疗未导致明显肾毒性,在环孢素敏感患者
11、长达81个月的随访中 环孢素使大部分患者的肾功能维持于正常水平 环孢素治疗4年的患者，每5年进行肾活检 未观察到环孢素相关的肾间质纤维化,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,研究结论,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,对于类固醇抵抗型FSGS，小剂量环孢素长期治疗安全、有效环孢素敏感是影响SRNS患者远期预后的主要因素,难治性FSGS治疗：循证医学,A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal seg
12、mental glomerulosclerosis,环孢素治疗类固醇抵抗型局灶性结段性肾小球硬化随机研究,Kidney International.1999;56:22202226,研究设计,前瞻性、单盲、随机、多中心研究 49例SRNS FSGS患者随机分组 治疗组:环孢素+小剂量强的松 安慰剂组:安慰剂+小剂量强的松 治疗26周 平均随访200周,Kidney International.1999;56:22202226,治疗方案,环孢素,起始剂量3.5mg/kg/天,Q12h 维持12h谷浓度125-225ug/L,0,26(0),4,8,时间(周),治疗期,减量停药期,逐渐减量 至停药
13、,强的松,0.15mg/kg/天 最大日剂量15mg,每隔4周减量2/3 至第8周减完,Kidney International.1999;56:22202226,患者背景,全部患者 强的松1mg/kg/天治疗8周后蛋白尿未缓解 肾活检证实为FSGS,Kidney International.1999;56:22202226,环孢素显著增加蛋白尿缓解率,26周时,环孢素组缓解率达70%，显著高于安慰剂组,*P0.001,Kidney International.1999;56:22202226,环孢素有效维持缓解，减少复发,104周时:环孢素组40%未复发，显著高于安慰剂组,*P0.001,* P0.05,*,*,Kidney International.1999;56:22202226,100,80,60,40,20,0,12,26,52,78,104,环孢素组完全缓解率,环孢素组部分缓解率,安慰剂组部分缓解率,缓解率%,时间(周),环孢素有效保护远期肾功能,4年时，环孢素组Ccr降低50%的患者比例显著低于安慰剂组,Ccr降低50%的患者比例%,时间(周),*P60岁),强的松隔日(1-2 mg/kg,最大剂量为120 mg)治疗4-5月 有治疗反应患者,3个月内缓慢减少强的松剂量 SRNS患者,强的松在4周内减量,采用CNI治疗,
