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1、基因芯片技术在宫颈癌筛查中的应用,HPV与宫颈癌,1,主要内容,一. HPV与宫颈癌,梅艳芳 2003年 12月30日病故，年仅40岁,李媛媛 2002年10月20日病故，年仅41岁,子宫颈癌：一个全球性的问题,最常见的癌症类型之一女性恶性肿瘤中第二位生殖道恶性肿瘤第一位 新发病例：全世界50万/年80发生在发展中国家亚洲约占一半 死亡：23.3 25万/年,流行病学特点:发病增长的趋势、发病趋于年轻化、发病史缩短,我国宫颈癌的发病情况,我国妇女患宫颈癌比例15/10万，也是宫颈癌高发国家之一我国目前宫颈癌患者约40万，每年新增患者15万，居女性生殖道肿瘤首位 我国宫颈癌死亡率为11.34%，
2、居女性癌症死亡率第二位，特别在西部地区，宫颈癌居女性癌症死亡率之首,我国宫颈癌的发病情况,发病年龄：平均发病年龄:35岁高峰年龄:4549岁明显趋向年轻化小于35岁的宫颈癌患者：70年代:1.22%80年代:1.42% 90年代初:5.01% 90年代末:9.88% （中国医学科学院肿瘤医院统计）,宫颈癌生物学病因研究的进程,Harald zur Hausen2008年诺贝尔生理学 /医学奖获得者之一,HPV与宫颈癌的关系,Walboomers JM ,et al. J Pathol. 1999 Sep;189(1):12-9,人乳头瘤病毒 （Human Papillomaviruse, HP
3、V）,HPV病毒电镜图,双链DNA无包膜病毒 环状DNA，约8Kb 病毒颗粒直径为5055nm 依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译 宿主和组织特异性,HPV基因型(型别)及分类,低危型：往往引起外生殖器湿疣或宫颈低度病变 高危型：与子宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变的发生相关,基因型：L1基因区核苷酸序列差异性大于10% 亚型 : L1基因区核苷酸序列差异性为2%10%,HPV感染途径及临床过程,HPV感染途径主要为性传播和皮肤接触传播HPV感染部位复层鳞状上皮：宫颈、外生殖器、肛周、喉、食道HPV感染的临床过程潜伏感染亚临床感染临床感染HPV相关肿瘤期,HPV感染与宫颈病变的自然进程,二. HPV 基
4、因分型检测的意义,（一）宫颈病变及宫颈癌的筛查,HPV 基因分型检测的重要性,J Natl Cancer Inst 2005;97:1072 9,HPV 基因分型检测的重要性,波特兰（ Portland）的一项大样本（20810人）研究表明：30岁细胞学阴性的女性，在10年的前瞻性研究中，HPV16或18阳性的妇女的CIN3+的累积发病率分别为20.7%， 17.7%，而其他高危型阳性的妇女， CIN3+的累积发病率仅仅为1.5%。 结论：将HPV 16，18从其他高危型区分出来，能鉴定具有最高CIN3+风险的妇女, 对ASCUS的分流,2006 consensus guidelines fo
5、r management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG,European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for clinical management of abnormal cervical cytology, part 1. Cytopathology 2008, 19, 342354,（三） 宫颈病变及治疗后的随访（1）,2006 consensus gui
6、delines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ. www.AJOG.org,（三） 宫颈病变及治疗的随访(2),Gynecol Oncol 2005;99(Suppl 3):711.,Cancer Treat Rev 2004;30:20511.,British Journal of Cancer (2001) 84(6), 796801,（三）随访后的评估（3）,基因分型检测可以从根本上明确患者是 相同基因型的持续感染还是不同基因型的反复
7、感染,同一高危型HPV持续感染风险更高,Kjaer SK, van den Brule AJ, Paull G, et al. BMJ 2002;325:572., 指导HPV疫苗的研究及使用,HPV基因型的分布具有地理差异性 现有HPV疫苗都为预防性疫苗，HPV16、18、6、11型 注射疫苗前做HPV分型检测非常必要 疫苗注射后效果确定离不开分型检测,Bao YP, Li N, Smith JS, Qiao YL, ACCPAB members. Int J Gynecol Cancer 2007;17:1-9.,（五）为HPV 相关课题研究提供方向,应用HPV DNA基因分型检测在各地区
8、进行HPV流行病学调查研究。HPV不同基因型在致癌能力的比较研究。宫颈病变与HPV 多重感染的关系探讨。HPV基因型与宫颈癌组织病理学的对应关系研究。,三. HPV 检测后的处理,最佳筛查及处理方案,HPV 检测的处理,HPV感染的治疗,目前没有任何药物能够完全治疗HPV感染,都不是直接作用或消灭HPV的，效果有限 目前的治疗方针就是“治病”即“治毒”，治疗HPV感染造成的宫颈上皮内瘤变，就是帮助病人来清除HPV感染 三阶梯诊断：HPV+细胞学 阴道镜检 组织学诊断,正确认识和对待HPV感染（一）,HPV感染较为常见，特别是30岁以前性活跃时期多数HPV感染是“一过性”的，并不引致宫颈病变只有
9、少数持续性感染才会引发宫颈病变从HPV感染、到CIN、CIN、CIN到浸润癌需510年, 引致宫颈癌的是高危型HPV，低危型HPV感染极少引发宫颈癌； HPV（+）只说明是一种感染，并非是一种疾病 没有HPV感染就不会得宫颈癌 HPV感染主要是通过性传播，但不排除其他途径 HPV感染不能作为性生活复杂、混乱的指征,正确认识和对待HPV感染（二）,四. 亚能HPV 基因分型产品介绍,HPV基因分型检测试剂盒,国食药监械(准)字 2008第3400994号,人乳头瘤病毒分型基因芯片检测系统,专利号：ZL 2004 1 0037617.7,亚能HPV 基因分型技术原理 （PCR-反向点杂交法）,一次
10、杂交反应可以检测多种靶序列,PCR技术特点-高度的灵敏性,PCR 产物的生成量是以指数方式增加的,35轮循环，扩增量理论上达235个拷贝（680亿！）,反向点杂交法高特异性、高通量,一种斑点杂交技术固定化探针而不是靶序列，故名“反向” 一次杂交即可检测多种靶序列,亚能 HPV基因分型试剂盒性能指标,灵敏度： 1.0103 copies/mL 准确性：98%以上 特异性：98%以上 重复性：98%以上 稳定性：有效期内完全能满足以上指标 检测通量：同时分型检测23种HPV基因型18种高危型： 16，18，31，33，35，39，45，51，52，53，56，58，59，66，68，73，83 ，
11、MM45种低危型： 6，11，42，43，44,HPV 基因分型检测的适用人群,三年以上性行为或21岁以上有性行为的女性 宫颈病变及宫颈癌患者治疗后的随访 尖锐湿疣患者 新生儿咽喉部HPV 感染导致的疣体组织,起始年龄： 经济发达地区：25-30岁 经济欠发达地区：35-40岁 高危人群：起始年龄应相应提前 终止年龄: 65岁以上危险性低,亚能 HPV基因分型检测流程,标本采集及注意事项,受检前须知：1、月经来潮后1018天为最佳检查时间2、检查前3天内不要做阴道冲洗，不要阴道内用药3、检查前24h内不要行性生活,样品保存： 室温下放置时间不超过12h， 4保存不超过7天， -20 保存不超过
12、3个月,结果判读,HPV16,HPV6,52,阴性样本,单一感染,多重感染,五. 亚能HPV基因分型检测的临床应用,浙江省45409例HPV机会性筛查报告,07年1月1日 08年3月31日，浙江省内11地市144所医院进行机会性宫颈HPV-DNA筛查HPV-DNA检测基因芯片法（亚能生物）共检测45409例，其中HPV（+）10574例，占23.3%,浙江省妇科HPV感染流行病学调查协作组 浙江省卫生厅基金项目,机会性筛查45409例 HPV总阳性率为23.2，其中有高危型的占 84.2% 单一亚型感染占61.8 多重HPV感染比例 38.20% 多重感染：2-3种HPV基因型感染为主，比例
13、29.42% 高危型排序1658331852,流行病学数据,中华妇产科杂志, 2009, 44(8):023-027,其他论文(200余篇),Human papillomavirus infection in women in Shenzhen City, Peoples Republic of China, a population typical of recent Chinese urbanisation . Int J Cancer. 2007 Sep 15;121(6):1306-1311 Human papillomaviruses infections in women with
14、 clinical gynecologic diseases in southwest China. International Journal of STD & AIDS （in press） 深圳市不同职业人群感染HPV的优势亚型.中国妇产科临床杂志,2009,10(2):94-97 新疆妇女感染的HPV型别分布的研究.现代生物医学进展,2009,9(7):1285-31287 生殖道HPV感染合并HSV、HCMV感染情况分析.中国妇幼保健, 2008,23(14):1958-1960 基因芯片技术检测宫颈病变中HPV感染的临床研究.中华医院感染学杂志，2009, 19(7): 45-74
15、7 男性人乳头瘤病毒检测方法的建立及临床应用.中华男科杂志, 2008, 14(2): 1066-109 HPV基因分型诊断在宫颈癌筛查中的应用.中国热带医学, 2008,8(7): 1086-1087 基因芯片对人乳头瘤病毒的快速检测和分型. 中华医院感染学杂志, 2005,15(4): 476-478 ,宫颈癌：唯一病因明确的癌症！是一种感染性疾病，是可以预防，治疗，治愈和消灭的！ 筛查是宫颈癌早诊早治的关键！ HPV检测是宫颈癌筛查的必要手段 基因芯片技术具有高灵敏度，高特异性，高通量,总结,亚能生物技术（深圳）有限公司 http:/ 深圳市高新区高新中一道生物孵化器大楼 电话：0755-26031001 传真：0755-26031002,谢 谢！,
