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1、药理学,第四十七章 抗恶性肿瘤药,Antineoplastic Drugs,抗恶性肿瘤药物的分类。 抗恶性肿瘤药物的药理作用和耐药性机制。 常用的细胞毒类抗恶性肿瘤药物。影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）； 影响DNA结构与功能的药物； 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物； 抑制蛋白质合成与功能的药物。,内容提要,教学基本要求,掌握：1. 抗恶性肿瘤药的分类。2. 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、 阿糖胞苷、氮芥、环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素、喜树碱类、放线菌素、长春碱类、紫杉醇类的作用机制、适应证及主要不良反应。,教学基本要求,熟悉 噻替派、白消安、卡莫司汀、卡铂、博莱霉素、 鬼臼毒素衍生物
2、、多柔比星、柔红霉素、三尖杉生物碱类、L门冬酰胺酶、三氧化二砷的作用机制、适应证及不良反应；细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应。了解 非细胞毒类抗肿瘤药作用机制和有关药物进展。,恶性肿瘤的治疗方法 手术 放疗 化疗（药物治疗） 免疫治疗 中医治疗,第一节 抗肿瘤药物的药理学基础,一、抗肿瘤药的分类 1. 细胞毒类传统化疗药物，主要通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构与功能，直接抑制肿瘤细胞增殖或（和）诱导肿瘤细胞凋亡（apoptosis）的药物，如抗代谢药和抗微管蛋白药等。,2. 非直接细胞毒类是一类发展迅速的新作用机制的药物，主要针对肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点的药物，如调节体内
3、激素平衡药物和分子靶向药物（单克隆抗体类和小分子化合物类）等。,第一节 抗肿瘤药物的药理学基础,二、抗肿瘤药的药理作用和耐药机制 (一) 细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 1. 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态。 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡。,第一节 抗肿瘤药物的药理学基础,2001年生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK),细胞增殖周期动力学,生长比率（growth fract
4、ion，GF） 控制点（check point）,第一节 抗肿瘤药物的药理学基础,图 1 细胞增殖周期及药物影响时相示意图,第一节 抗肿瘤药物的药理学基础,细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）：如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞。,第一节 抗肿瘤药物的药理学基础,细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents，CCSA）：如作用于S期细胞的抗代谢药物，作用于M期细胞的长春碱类药物，仅对增殖周期的某些时相敏感，对其他时相和G0期细胞不敏感。,第一节 抗肿瘤药物的
5、药理学基础,2. 生物化学角度 干扰核酸生物合成； 直接影响DNA结构与功能； 干扰转录过程和阻止RNA合成； 干扰蛋白质合成与功能； 调节激素平衡。,第一节 抗肿瘤药物的药理学基础,脱氧核苷酸,DNA,RNA（rRNA、 mRNA、核蛋白体）,蛋白质,酶,微管,柔红霉素、依托泊苷 抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成,放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成,长春碱类 抑制微管聚合,6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变,甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成,阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能,三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成,L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺脱氨 抑制蛋白质合成
6、,5-氟尿嘧啶,抑制dTMP合成,博来霉素,损伤DNA，阻碍修复,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,与DNA交叉联结,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,图 2 抗恶性肿瘤药药理作用的生化机制,(二) 非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 随着分子水平对肿瘤发病机制和细胞分化增殖和凋亡调控机制认识的深入，开始寻找针对肿瘤分子病理过程的关键调控分子等为靶点的药物，这些药物实际上超越了传统的直接细胞毒类抗肿瘤药。,第一节 抗肿瘤药物的药理学基础,(三) 耐药性产生的机制 1. 获得性耐药（acquired resistance） 2. 多药耐药性（multidrug resistance, MDR） 指肿瘤细胞在接触一种抗
7、恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。 3. MDR形成机制 P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）,第一节 抗肿瘤药物的药理学基础,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate） 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil） 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine) 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide） DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）,图 4 几种抗代谢药阻遏DNA合成的作用环节,
8、第二节 细胞毒类抗肿瘤药,二、影响DNA结构与功能的药物 DNA交联剂 氮芥、环磷酰胺和噻替派等烷化剂 破坏DNA的铂类配合物如顺铂 破坏DNA的抗生素 丝裂霉素和博莱霉素 拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类和鬼臼毒素衍生物,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,喜树（珙桐科乔木）,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,西藏鬼臼（小檗科）,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性:药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的合成， 属于DNA嵌入剂。 放线菌素D 多柔比星 柔红霉素,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,四、抑制蛋白质合成与功能的药物 共性: 药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核蛋
9、白体的功能或影响氨基酸供应，从而抑制蛋白质合成与功能。,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,四、抑制蛋白质合成与功能的药物 微管蛋白活性抑制剂: 长春碱类（vinblastin） 紫杉醇类（paclitaxel, taxol） 干扰核蛋白体功能的药物: 三尖杉生物碱类 影响氨基酸供应的药物: L-门冬酰胺酶,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,Prophase,Metaphase,Mitosis,Anaphase,Telophase,Antimitotic agents bind to microtubuli Supression of microtubuli dynamics Meta
10、phase arrest,【存在问题】 毒性反应 近期毒性 远期毒性 耐药性 天然耐药性 ：G0期 获得性耐药性 多药（向）耐药性,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,一、调节体内激素平衡药物雌激素类 雄激素类甲羟孕酮酯 糖皮质激素类他莫昔芬 戈舍瑞林亮丙瑞林,第三节 非细胞毒类抗肿瘤药,二、分子靶向药物 （一）单克隆抗体类1. 作用于细胞膜分化相关抗原的单克隆抗体利妥昔单抗阿仑珠单抗替伊莫单抗托西莫单抗,第三节 非细胞毒类抗肿瘤药,2. 作用于表皮生长因子受体的单克隆抗体曲妥珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗尼妥珠单抗 3. 作用于血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体贝伐珠单抗,第三节 非细胞毒类抗肿瘤药,（二）小
11、分子化合物类单靶点的抗肿瘤小分子化合物伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼吉非替尼和厄洛替尼坦罗莫司和依维莫司硼替佐米,第三节 非细胞毒类抗肿瘤药,多靶点的抗肿瘤小分子化合物索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼范得他尼,第三节 非细胞毒类抗肿瘤药,（三）其他重组人血管内皮抑制素维A酸亚砷酸,第三节 非细胞毒类抗肿瘤药,（一）药理学应用原则1. 从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯 使用周期特异和非特异性药物。 （2）同步化作用： 序贯使用周期特异性药物。,第四节 细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,（一）药理学应用原则2. 从生化机制考虑 MTX + 6-MP。 3. 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性。 4. 从抗瘤谱考虑。5. 从药物用药剂量考虑。6. 小剂量长期化疗。,第四节 细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,（二）毒性反应1. 近期毒性（1）共有的毒性反应。骨髓抑制，消化道反应，脱发。（2）特有的毒性反应。2. 远期毒性,第四节 细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应,
