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1、降低心血管死亡率 ， 开启抗血小板治疗新纪元,中国心血管病死亡居各种疾病之首,中国心血管病报告 2012.,2012 中国心血管病报告,我国每 10 秒钟心血管病死亡 1 人,我国每年死于心血管病* 约 350 万人,*包括心脏病和脑血管病,急性冠脉综合征 (ACS) 治疗历史回顾,开启介入治疗时代,1960s,1977,1987,2011年,传统药物治疗 (包括溶栓治疗),PTCA (单纯球囊扩张),金属裸支架,药物涂层支架,为了提高ACS患者生存率，降低心血管死亡率，治疗手段不断进化,陈纪言等. 中国处方药 2013;9:19-22.,PTCA vs. 溶栓治疗降低死亡率,*,0,0.5,
2、1,1.5,2,死亡率,MACE,死亡率,MACE,直接PTCA更好,溶栓更好,*P=0.01 P0.001,RR,TPA: 组织纤溶酶原激活物；PTCA: 单纯球囊扩张；MACE: 主要心脏不良事件,Zijlstra F. Eur Heart J 2003;24:21-3.,6478例患者随机入组；3241例接受直接PTCA治疗，3237例接受溶栓治疗,早期介入治疗 vs. 传统药物治疗 显著降低死亡率,TACTICS TIMI18研究：2220例UA/NSTEMI患者使用阿司匹林、肝素、GPIIb/IIIa拮抗剂治疗后随机分为早期介入(置入支架)组或保守治疗组,主要终点事件：死亡/非致死性
3、MI和因急性冠脉综合征再次住院,Cannon CP, et al. N Engl J Med 2001;344:1879-87.,P=0.025,P0.05,药物涂层支架 vs. 金属裸支架 显著降低死亡率,法国RAVEL研究 238例单支冠脉闭塞患者随机接受西罗莫司洗脱支架和金属裸支架,Marseille M, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1299-304. 高海等. 中国介入心脏病学杂志 2006;14:259-262.,中国研究 58例STEMI患者随机分为国产西罗莫司支架和金属裸支架组,TLR: 靶病变重建；MACE: 主要心脏不良事件,ACS 治
4、疗策略的核心目的：降低死亡率,http:/ 血管壁内粥样斑块破裂血栓形成,动脉横截面： 动脉粥样化进展,血管炎症导致血管壁内粥样斑块破裂,Libby P. Circ 2001;104:365,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板粘附在血管内皮受损区域，并被激活，继而聚集形成血小板血栓,血液中正常血小板,血小板粘附在受损的血管内皮并激活,血小板聚集形成血栓,Brener SJ, et al. Am Heart J 2006;151:S4-S10.,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板经过3个步骤，促使血栓形成 粘附 激活 聚集,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位
5、聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.,半个世纪以来抗血小板药物的发展,FDA批准的 口服抗血小板药物,双嘧达莫,阿司匹林,噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.ht
6、m,首项心肌梗死患者应用阿司匹林二级预防的 随机对照研究,入组1239例近期发生心肌梗死的患者，最长随访30个月。结果显示，阿司匹林使用时间越长，心梗后生存获益越明显,Elwood PC, et al. Br Med J 1974; 1(5905):436-440.,ATT荟萃分析：阿司匹林是心脑血管疾病二级预防 抗血小板治疗的基石,Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet 2009; 373(9678):1849-1860.,P2Y12受体抑制剂的发展,第一代：噻氯匹定(1991年上市),第二代: 噻吩吡啶类,普拉
7、格雷（2009年上市）,第三代: 环戊三唑嘧啶类(CPTP) 快速、强效、一致 双重抑制、可逆结合,替格瑞洛(2011年上市),活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基形成二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合,潘迅等. 化工时刊 2009;23：51-55. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. Epub ahead of print,噻氯匹定：因严重不良反应被淘汰,噻氯匹定可引起危及生命的血液不良反应,包括中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和再生障碍性贫血。,氯吡格雷： 可降低ACS患者心血管事件的复合终点,氯吡格雷
8、单药或加用阿司匹林 vs. 阿司匹林单药,脑血管事件: 脑血管意外；TVR: 靶血管血运重建,Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.,氯吡格雷：未能进一步降低心血管死亡率,氯吡格雷的里程碑研究CURE研究，入组12562例NSTE-ACS患者，在阿司匹林基础上联用氯吡格雷未能显著降低NSTE-ACS患者心血管死亡,P0.001,P=NS,CURE：12,562例NSTE-ACS患者随机分组接受300mg负荷剂量、维持剂量75mg每日一次的氯吡格雷或安慰剂3到12个月，两组患者均联用阿司匹林。主要终点事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的
9、复合终点,Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001; 345(7):494-502.,氯吡格雷： 也未能进一步降低PCI患者心血管死亡率,CURE PCI：在阿司匹林基础上联用氯吡格雷也未能显著降低行PCI NSTE-ACS患者的心血管死亡,P=0.03,P=NS,P=0.002,CURE PCI入组2,658例行PCI NSTE-ACS患者; 主要终点事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的复合终点,Mehta SR, et al. Lancet 2001;358:527-33.,即使氯吡格雷剂量加倍， 亦未能降低心血管死亡率,CURRENT OASIS 7研究，
10、入组25086例ACS患者，氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比未能进一步降低30天心血管死亡率,P=0.30,P=0.57,P=0.09,P=0.95,CURRENT OASIS7：多中心、随机、平行组期临床试验，共纳入25,086例需要早期有创干预的ACS（STEMI、UA或NSTEMI）患者，采用2x2设计，研究拟行PCI ACS患者氯吡格雷与阿司匹林的最佳剂量。主要疗效终点：30天时由心血管死亡、心梗或卒中组成的复合终点。主要安全终点：大出血(TIMI和CURRENT定义的大出血),CURRENT-OASIS 7 Investigators, et al. N Engl J Med 2010
11、;363(10):930-42.,即使氯吡格雷剂量加倍， 亦未能降低PCI患者心血管死亡率,CURRENT OASIS 7研究预设分析：在17,263例行PCI的ACS患者中，氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比也未能进一步降低30天心血管死亡率,P=0.025,P=0.71,P=0.018,P=0.56,Mehta SR, et al. Lancet 2010; 376: 1233-43.,TRITON-TIMI 38研究设计,Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:62735.,TRITON-TIMI 38： 普拉格雷降低心血管复合终点,Wiviott SD,
12、 et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.,普拉格雷未能进一步降低心血管死亡,P0.001,P=0.31,P0.001,P=0.93,TRITON TIMI38: 试验入选了来自30个国家707个研究中心的13 608例拟行PCI的中高危ACS患者，目的是比较新型ADP受体拮抗剂普拉格雷和氯吡格雷的治疗效果。主要疗效终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中组成。主要安全终点：非CABG相关TIMI主要出血,Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.,TRILOGY ACS研究药物治疗的ACS患者,
13、Chin CT, et al. Am Heart J 2010;160:1622.,*不符合以下情况时需给予患者负荷剂量的研究药物： 指示事件发生后的72小时内，接受过开放标签的氯吡格雷治疗，至少是一剂300mg的药物，维持剂量为75mg 在发生指示事件之前5天或更早，开始服用开放标签的氯吡格雷维持剂量，直到接受随机化,心血管死亡率在两组间无显著统计学差异,Roe MT, et al. N Engl J Med 2012;367:12971309.,进一步降低心血管死亡率为什么如此困难？,病理学特点决定了ACS疾病发病急，愈合慢，具有长期风险 前体药物特性决定了氯吡格雷起效慢，变异大，存在药物
14、相互作用,ACS 发病急，病情进展快,缺血损伤40min后透壁坏死为38%，3h后为57%，6h后71%，24h后85%,时间 0 40min 3h 6h 24h,Chen GL, et al. Crit Pathways in Cardiol 2010;9: 235-242.,心肌梗死面积随着冠脉闭塞持续时间的变化,坏死(%),ACS 病变愈合慢 PCI 术后9个月新生内膜覆盖不良的比例较高,支架新生内膜覆盖不全会增加晚期支架内血栓形成的风险,Dai K, et al. J Cardiol 2013;61:22-30.,0级：支架杆表面无内膜覆盖； 1级：支架杆表面非常薄的内膜，通过透明的内
15、膜可见金属颜色，但无金属光泽； 2级：支架杆无金属色泽，但未完全埋入内膜下； 3级：支架小梁内膜完全覆盖，支架不可见,EES:依维莫司洗脱支架 SES:西罗莫司洗脱支架,ACS疾病不断进展，拥有长期风险， 不仅局限于罪犯血管，还涉及其他冠状动脉,急性冠脉事件不仅局限于罪犯病变，还涉及多个易于破裂的病变,Bartnik M, et al. Diabetes Vasc Dis Res 2005;2:144-54.,ACS疾病拥有长期风险，1年死亡率达15%,Fox KA, et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:580589.,GRACE研究，自1999年7月至2006年6月在全球14个国家113家医院，共入选46,829例ACS患者，38%患者ST抬高，18%ST压低，44%无ST变化,ACS疾病拥有长期风险， PCI术后3年内，主要心血管不良事件复发率达20.4%,PROSPECT研究是一项前瞻性分析ACS冠状动脉粥样硬化自然进程的研究，纳入697例成功行PCI的ACS患者,Stone GW, et al. N Engl J Med 2011; 364(3):226-235.,
