蒙脱石散的临床应用

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1、蒙脱石散的 临床应用,常州市第一人民医院苏州大学附属第三医院孙丽君 王永清,蒙脱石简介,又名微晶高岭石，最初在法国蒙脱城发现 是天然硅铝酸盐粘土矿石，由硅、铝、钙、铁、镁等42种元素及化合物组成 特点-颗粒表面积巨大，每克粉剂可100-110m2消化道表面；同时具有粘塑性，即层与层之间可滑动打开，但不散乱分离，形成连续保护层-对消化道粘膜有很强的覆盖能力，可保护粘膜不受病原微生物（病毒及细菌，如HRV、金葡菌、大肠、弯曲菌及霍乱弧菌，使其破裂、脱水、灭活）及其毒素的侵蚀，并加以吸附。但无杀菌及抑菌作用-脱霉菌、保温、灭菌、止血消炎、提高动物的成活率-在一定条件下，具有凝胶性和流动性的转换性能，

2、可用作药物的混悬剂、粘结剂、载体和稀释剂-不进入血液，完全排出体外,粘膜保护剂,根据蒙脱石散的作用分类,抗分泌剂,吸附剂,吸附剂：蒙脱石散能吸附毒素和其他可以破坏粘液内层的复合物，包括细菌肠毒素和病毒。,粘膜保护剂：蒙脱石散与粘液屏障结合并改变它的流变性能，抑制粘液溶解和增加结肠粘蛋白。,抗分泌剂：蒙脱石散的抗炎作用可改善与炎症有关的液体分泌物的增加，增加肠道吸收能力，从而改变液体和电解质的分泌与吸收。,急性水样腹泻,急性水样腹泻,急性水样腹泻,急性水样腹泻,目前，对于急性水样腹泻患者，蒙脱石散作为WHO等推荐的ORS治疗的辅助疗法，对粪便排出量和腹泻持续时间的显著影响。,思密达在权威指南中推

3、荐应用于腹泻治疗，且证据级别较高,权威指南(共识)推荐思密达应用于腹泻治疗,思密达符合理想抗腹泻药物的全部特征,Eduardo Salazar-Lindo. European Gastroenterology & Hepatology Review 2010., 粘液层和免疫球蛋白消失 菌群失衡 糖蛋白和微绒毛消失 细胞间桥开放 上皮全部破坏、绒毛剥离,肠道粘膜损伤是腹泻的病变基础,全面修复受损肠黏膜是腹泻治疗的关键！,肠道粘膜损伤与急性腹泻预后密切相关,肠粘膜损伤,急性腹泻,吸收功能障碍,营养不良,消化道粘膜萎缩,小肠细菌过度繁殖,机体防御功能降低,加重或转为慢性腹泻,王卫平儿科学第1版 高

4、等教育出版社,及时、全面修复受损肠黏膜是腹泻治疗的关键！,思密达通过多重作用有效修护肠黏膜屏障,思密达研究者手册Version N 3 / March 31, 2006.,72小时内粪便排出量在蒙脱石散和安慰剂组（g/Kg）,从这张表中我们可以看到蒙脱石散组的72小时粪便排出量明显比安慰剂组低，这表明蒙脱石散对粪便排出量有一定的影响。,Dupont C,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2009 Apr;7(4): 456-62,思密达口服72小时显著减少粪便排出量,P=0.002,P0.001,Dupont C,et al.Clin Gastroenterol

5、 Hepatol.2009 Apr;7(4): 456-62,(94.2),(98.3),(147.2),(74.4),总体人群,HRV阳性人群 安 47，思44,2009年，1-36月龄602急性水样泻患儿，在ORT基础上，给予思密达（n=299）及安慰剂（n=303）治疗。1-12月龄儿童思密达6g/d，13-36月龄思密达12g/d，口服3天后减半，直至腹泻停止。,在随机对照试验中，与对照组相比，蒙脱石散显著的临床作用,NNT=需要治疗来阻止一个病人的腹泻持续7天的数目；RR=风险比,Szajewska H, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2006;23(

6、2):217-27,荟萃分析：思密达缩短腹泻病程，提高治愈率,Szajewska H, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2006;23(2):217-27,作用机制,蒙脱石散治疗急性水样腹泻的作用机制,蒙脱石散的抗炎机制可能涉及到抑制促炎症反应因子。 抗炎机制可能包括在抗炎过程中由肠腔抗原引起的吸附作用，肠粘膜粘蛋白水平增加，通过粘膜细胞调节细胞因子的产生。 蒙脱石散不是从肠腔内被吸收到上皮细胞的，因此可能会抑制一些肠腔内可诱导肠壁炎症的病原体。 蒙脱石散的抗炎作用可能会使与炎症有关的液体分泌物的增加得到改善，从而减少腹泻。,抗炎作用,与粘液相互作用,蒙脱石散与肠

7、道粘液层结合,诱导粘多糖发生物理化学改变,改变粘液流变性,抑制粘液溶解,减少上皮细胞肠腔面膜的破坏,保护肠粘膜,蒙脱石散可与胆盐螯合,保护肠粘膜免受胆盐的损害,蒙脱石散明显增加粘蛋白2（MUC2）的结肠表达,蒙脱石散能够有效增加粘液层的厚度，且厚度在30分钟测量时最大，并且在给药16小时后最多下降8%。组织学研究表明蒙脱石散与附着的粘液相互混合，而不是形成两个分离的层次。,思密达覆盖肠黏膜，提高黏液的质和量，加强黏膜屏障功能,与粘液相互作用,左图. IL-1，iNOS，MUC2和MUC4的结肠表达。,蒙脱石散的治疗与结肠粘蛋白2（MUC2）表达水平的显著增加有关。,与粘液相互作用,在胃蛋白酶激

8、发前30分钟给药,蒙脱石散抑制胃蛋白酶的活性,抑制胃蛋白酶诱导的粘液溶解,保护胃粘液层的粘性,蒙脱石散能够防止胃粘膜出血和组织学上皮损伤,蒙脱石散可与粘液中的粘蛋白结合,在胃蛋白酶激发前16小时给药,在胃蛋白酶激发前30分钟或2小时给药,避免粘蛋白被炎症损伤,使粘蛋白降解减少,保护胃粘膜,吸附毒素作用,给予单端孢霉烯霉菌毒素后导致胃排空增加,较早使用蒙脱石散预治疗4天，或蒙脱石散和毒素在给药前已潜伏24小时,蒙脱石散和毒素同时被给予（没有提前潜伏）,增加的胃排空可恢复,蒙脱石散对胃排空没有影响,蒙脱石散单独给药,在给药前体内潜伏毒素和蒙脱石散,效果是依赖毒素存在,对防止胃排空加速有影响,蒙脱石

9、散可能会吸附毒素,蒙脱石散在16小时内被正常清除,蒙脱石散对胃排空没有影响,吸附毒素作用,在肠食糜PH环境中,蒙脱石散通过氢离子结有效的吸附不稳定性毒素,在酸性环境中（不是碱性PH中）,防止毒素固定到细胞膜受体上,蒙脱石散吸收外毒素,蒙脱石散仅轻微吸附稳定毒素,蒙脱石散具有吸附大肠杆菌和霍乱弧菌热不稳定毒素，肠产毒性大肠杆菌热不稳定毒素，和肠出血性大肠杆菌外毒素的能力。,吸附毒素作用,在1:2-1:6稀释的情况下，蒙脱石散能够与难辨梭菌毒素A、B、C以及产气荚膜杆菌在体外完全结合。,在更高稀释中，只能观察到部分结合。,当蒙脱石散潜伏在HT29-C1人结肠腺癌细胞系中时，蒙脱石散能够清除脆弱类杆

10、菌内毒素的毒性作用。,在1:2-1:32的稀释中，难辨梭菌与蒙脱石散的结合99%。,在McCoy细胞系中可以看到蒙脱石散能够使难辨梭菌内毒素B降到最低。,有研究推测蒙脱石散对轮状病毒和冠状病毒具有优异的病毒吸附能力。,蒙脱石散能够吸附难辨梭菌内毒素,与细胞因子的相互作用,蒙脱石散依赖性的抑制IL-1的产生通过THP-1细胞对脂多糖（LPS）的刺激作出反应,抑制了常见于大鼠结肠炎的髓过氧化物酶合成的增加,蒙脱石散依赖性的抑制IL-8的产生通过LPS刺激肠上皮细胞,TNF和干扰素潜伏在肠细胞系HT29-19A的单层细胞中改变肠内屏障机能，导致从上皮层间旁漏，添加蒙脱石散完整的修复上皮层的屏障功能,

11、蒙脱石散作用在肠上皮组织的管腔侧边,促炎症反应细胞因子减少,降低中性粒细胞浸润和单核细胞的活化,抗炎作用,蒙脱石散对HT29和THP-1的作用。 （上图）顶端加入蒙脱石散对通过HT29细胞LPS刺激的IL-8的分泌的作用的剂量-反应曲线。 （下图）蒙脱石散对HPT-1细胞中的IL-1的作用。,与细胞因子的相互作用,思密达调节炎性细胞因子，减轻炎症,Gonzalez R, et al. British Journal of Pharmacology. 2004; 141: 951-960,研究以三硝基苯磺酸(TNBS)诱导雌性Wistar大鼠成为结肠炎模型，对照组为正常大鼠IL-1水平；三硝基苯

12、磺酸(TNBS)处理后的结肠炎大鼠IL-1水平升高；TNBS处理后使用思密达治疗1周，可见IL-1水平下降。差异有统计学意义。,与消化道分泌液的相互作用,给予霍乱毒素,胃肠道周期性活动破坏,蒙脱石散服用3天,破坏修复,单独使用甘露醇浸剂,刺激结肠运动活性,分裂胃和空肠的周期性游走性运动复合物,导致在开始使用浸剂45-60分钟后腹泻,蒙脱石散启动作用,给予甘露醇浸剂3或6天,结肠活动力不存在紊乱,胃和空肠活动力的破坏依然存在,腹泻的发展延缓7小时,推测蒙脱石散可能会增加液体的吸收,在不存在腹泻刺激而治疗3天的狗中，发现蒙脱石散减少胃的而不是空肠或结肠的动力。,对肠道通透性的影响,试验：随机双盲试

13、验 分组：一组用蒙脱石散治疗，一组安慰剂对照 方法：在入院时口服乳果糖和甘露醇，在第一天（刚入院后的早晨）和用药的第三天（用药2天后）分别做肠壁通透性测验（通过测量尿液中的乳果糖和甘露醇的量）。 甘露醇分子较小，可以通过绒毛细胞间紧密连接，其主要反映绒毛细胞间紧密联的通透性，而乳果糖分子直径较大，主要通过腺管细胞间紧密连接被吸收，其主要反映腺管细胞间紧密连接的通透性，因此，二者联合应用，测定尿中乳果糖/甘露醇（L/M）比值可间接但全面、准确地反映肠黏膜的通透性变化。L/M比值增大，说明肠通透性增高，肠屏障功能损害,Dupont C, et al. J Pediatr Gastroenterol

14、 Nutr, 1992;14(4):413-9,对肠道通透性的影响,结果,右表. 尿量、乳果糖和甘露醇的回收率。,值是中位数 乳果糖，摄入乳果糖的% 甘露醇，摄入甘露醇的% L/M，乳果糖/甘露醇尿比值（%）,a曼-惠特尼U检验 b第3天-第1天.比率=（第3天-第1天）100,*第3天和第1天比，L/M显著降低，P=0.02* 第3天和第1天比，L/M升高， P=0.91 小儿胃肠炎时，思密达可以增加甘露醇的吸收,Dupont C, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1992;14(4):413-9,思密达可有效修护肠黏膜屏障，改善肠黏膜通透性,对分泌

15、机制的影响,微生物病原体引起的肠上皮组织管腔面膜破坏减少,细菌引起的粘液溶解减少,氯离子和镁的吸收增加,改变净离子通量和流体变化,促进吸收并中和微生物引起的水样分泌物,杯状细胞分解改善,表明蒙脱石散具有抗腹泻作用,碳酸氢盐分泌减少,思密达改善肠道异常分泌,Dupont C, Vernisse B. Paediatr Drugs. 2009,11(2): 89-99.,Cl离子分泌是肠腔水化的主要决定因素,受病原影响的主要Cl离子转运子是囊性纤维化跨膜电导调节物（CFTR)和Ca驱动的Cl通道 霍乱肠毒素、E coli不耐热肠毒素1、2、难辨梭状芽胞杆菌，通过诱导cAMP激活CFTR刺激Cl分泌

16、，最终导致腹泻 侵袭性E coli耐热肠毒素、ETEC等则通过cGMP刺激Cl分泌 非细菌性病原，如HRV，则藉病毒糖蛋白肠毒素NSP4，刺激Ca驱动的Cl分泌,蒙脱石散使双歧杆菌增加158倍，表明蒙脱石散有扶植益生菌、调节肠道菌群微环境的作用。 从某种意义上说思密达也是一种肠道微生态调节剂,王俊侠,方鹤松.思密达治疗腹泻患儿肠道微生态学观察.中国临床药理学杂志.1995;11(3):134-137.,蒙脱石散调节肠道菌群、加强黏膜生物屏障,思密达对菌群吸附有选择性，可以益生菌联合应用,扶植正常菌群，增加肠道局部免疫功能,思密达与微生态制剂均能有效提升肠道菌群至正常水平，且二者疗效相当（P0.05）,石梅,彭广能,钟志军,等.思密达对实验性小鼠肠道菌群及免疫功能影响的研究.黑龙江畜牧兽医.2007;11:88-89,