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1、干燥综合症的发病机制,(Sjogrens syndrome ),傅健,概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析,概 述,干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。,概 述,临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。 其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。,以口眼干燥为主要临床表现、外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的全身性自身免疫病易感人群：年龄40-60岁，男:女为1 : 9我国患病率0.77%
2、，老年人5%临床特点：1. 口眼干燥为主要特点2. 多系统损害：肺、肝、肾、淋巴系统等病因：1. 病毒：EBV、 CMV、HTLV-1、HCV、HIV2. 遗传：HLA-B8、-DR3、-DW52、 DQA1*0501 原发性和继发性两类,概 述,骨科,风湿免疫科,眼科,血液科,消化科,原发干燥 综合征,口腔科,肾内科,呼吸科,涉及多个学科,对干燥综合征的认识过程,1892 - Mikulicz报告一例Mikulicz综合征 1933 - Henrik Sjgren首次详细地描述了19例口眼干燥的患者和组织学检查结果 1953- Morgan认为Mikulicz综合征与Sjgren综合征的组织
3、病理学改变是一致的,RJ 04,1964 - 发现干燥综合征和恶性淋巴瘤的关系 1965 - 原发和继发干燥综合征的区别 1968 - 唾液腺的组织学分级 1969 - 发现特征性抗体:抗Ro/SSA抗体 1980 - Talal自身免疫外分泌腺病一名词 1993 - 制定初步分类标准 1995 - 建议命名本病为自身免疫性上皮炎,流行病学,患病率 中国(1992年)哥本哈根标准：患病率0.77%圣地亚哥标准：患病率0.29%,原发性干燥综合征的年龄分布,年龄 北京患者 Pavlides（186例）% （希腊患者47例）% 1-10 0.9 0 11-20 2.6 0 21-30 9.5 4.
4、3 31-40 22.4 12.8 41-50 27.6 19.1 51-60 24.1 40.4 61-70 11.2 17.0 71-80 0.9 6.4,原发性干燥综合征与HLA的关连,概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析,激活自身免疫反应的环境因素,CMV病毒：SS血清中出现抗体。 EB病毒：唾液腺中病毒抗原高表达。 逆转录病毒：HTLV-1高表达，抗体阳性。 原癌基因：c-myc基因的mRNA表达。,发病机制,遗传因素：HLA-B8、DR3等。 自身免疫持久化：B细胞多/单克隆性免疫增殖异常。 淋巴细胞、细胞因子和免疫病理损伤。 水分子通道蛋白：在外分泌腺中的分布和转运异常
5、。 M3型毒蕈碱样受体：抗M3R抗体阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递。,SS患者外周血的免疫异常,高 球蛋白血症多种自身抗体（ANA、RF、SSA、SSB、AaFA，M3R，ect）多克隆免疫球蛋白升高T细胞亚群功能异常NK细胞功能下降B细胞增加,分子水平,细胞水平,免疫异常 = 免疫功能低下,自身抗体,ANA 、抗 SSA抗体 及抗胞衬蛋白抗体在女性较男性更常见, 另外，抗CCP 抗体在原发SS中的阳性率约 (4% F/18% M). 男性患者SS的诊断更依赖于病理。,SS患者唾液腺的免疫异常,CD4 +、CD45RO + T细胞浸润B细胞活化NK细胞自身抗体和免疫球蛋白黏附分子表达增强腺上
6、皮细胞HLA-DR表达异常,病毒感染与口干症,携带HLA-DQB1*02 基因的人群感染丙型肝炎病毒后易出现sicca 综合征,基本病理特点,腺体间质的淋巴细胞浸润外分泌腺上皮细胞破坏和萎缩 血管炎：血管周围淋巴细胞浆细胞浸润炎性渗出,概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析,原发SS的系统性表现,系统损害 阳性率% 关节痛 94 关节炎 17 肌痛 54 皮肤血管炎 26 系统性血管炎 13 雷诺现象 8 肺部疾病 44 肾病 8,系统损害 阳性率% 贫血 10 白细胞减少 42 淋巴结病 50 脾大 23 恶性淋巴瘤 14 CNS表现 13 外周性神经表现 15 胃肠道表现 24,原
7、发SS的首发症状,明显口干、眼干 反复腮腺肿痛 反复关节炎、关节无畸形 WBC、PLT降低 不明原因肝功能异常 肾小管酸中毒表现 肺间质纤维化表现 本院资料：50%以口干/眼干为首发表现,原发SS的系统性表现,关节炎：非骨质破坏性 肺部表现：肺间质纤维化、肺动脉高压 血液系统：一系或三系减少 肾脏：肾小管功能异常 消化系统：自身免疫性肝炎等 皮肤：双下肢紫癜,儿童pSS的特点,首发症状以肾小管酸中毒、反复腮腺肿大及皮肤型紫癜为主。 肺部和神经系统受累少见。 血清RF、抗SSA、抗SSB抗体阳性率及IgG水平较成年人高。,老年pSS的腺外表现的特点,低钾性心律失常、低钾性肌麻痹 末梢神经炎、 继
8、发性糖尿病 病理性骨折 三叉神经痛 面神经麻痹者 超敏性血管炎、无菌性尿道刺激综合征、非侵蚀性关节炎和关节痛者低于非老年组。,pSS合并间质性肺病,pSS 患者ILD 的发生率为21.9% 易出现于抗SSA 抗体阳性、RF 高滴度、高球蛋白血症及临床活动期的患者 肺HRCT 在发现pSS-ILD 时优于普通X 线胸片。 pSS-ILD 的发生与原发病的活动明显相关 早期诊断与治疗的患者预后良好。,pSS和肾脏损害,肾脏是pSS最常见的受累器官之一,文献报道其发生率为18.4% 67%。 pSS肾脏损害主要表现为: ( 1)间质性肾炎:肾小管性酸中毒、肾性尿崩症、肾钙化、范可尼综合征、肾小管性蛋
9、白尿。 (2)血管炎:小动脉炎、坏死性小动脉炎。 ( 3)肾小球肾炎:膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、局灶节段增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎。,pSS和肾脏损害,肾小管功能障碍突出表现为远端肾小管性酸中毒。 肾小管性蛋白尿。,pSS神经精神损害,pSS的神经精神损害表现多样, PNS和CNS均可受累。神经系统损害表现常先于pSS症状,常缺乏腺体外表现和免疫功能异常。,pSS神经精神损害,中枢神经系统( CNS)损害表现：脑梗死视神经脊髓炎(ON) 癫痫脊髓空洞症,pSS神经精神损害,周围神经系统( PNS) 损害表现： 感觉及运动神经损害：以单肢或对称性 肢体麻木无力或疼痛为主要表
10、现。 脑神经损害 自主神经系统受损：颈动脉窦过敏,pSS神经精神损害,重症肌无力肌肉病变抑郁状态,男性pSS的临床特点,男性以口、眼干燥为首发症状的发生率显著低于女性(26.7 %对50% , P 0.05) ；症状较轻,出现也较晚，但腮腺受累两性无大差异。而肺间质纤维化则男性高于女性(40.0 %对12.9 % , P 3月；2. 成年后反复或持续腮腺肿大；3. 咽干食需水帮助 II. 眼干： 3项中超过1项1. 眼干持续3月以上; 2. 时常眼睛发涩; 3. 每天至少用三次人工眼泪 III. 眼干体征：以下检查超过1项阳性1. Schirmer试验阳性; 2. 孟加拉红角膜染色阳性 IV.
11、 唇腺活检：1个淋巴细胞浸润灶 V. 唾液腺检查：以下检查超过1项阳性1. 唾液流率；2. 腮腺造影；3. 唾液腺同位素扫描 VI. 自身抗体： 抗SSA和/或SSB抗体阳性,* 1. pSS：有下述两项中任1项：a. I-VI中4 项以上 (IV 或VI 必备) ； b. III-VI 中3 项阳性2. sSS：CTD I、II 中任1 项III-V 中任2 项3. 除外：放疗史，丙肝等。,Ann Rheum Dis 2002;61:554-558,干燥综合征Euro-US分类标准(2002年),感染流感腮腺炎EBVHIVCoxsackie virusHTLV-1CMV链球菌葡萄球菌 结节病
12、 淀粉样变 内分泌代谢疾病慢性胰腺炎肝硬化肢端肥大症糖尿病,SS 的鉴别诊断,肿瘤 老年性口干、口呼吸 神经性疾病颅神经V 、VII受累 胆囊纤维化 药物性b-阻滞剂等 放射线：头颈放射治疗后眼病慢性结合膜炎慢性眼睑炎 移植物抗宿主病,与口干症的鉴别,感染性疾病引起：唾液腺感染、舌炎 涎腺发育不全 内分泌病 心理因素 血液系统：缺铁性贫血、恶性贫血 药物性：脱水药等 放疗 佩带义齿,与眼干症的鉴别,先天分泌减少 继发性泪液分泌减少 局部病变 神经麻痹性分泌减少,SS 的鉴别诊断,当患者以某一器官受损为主要表现时，应与相关系统的其他主要疾病进行鉴别。 如肝功能异常，应与病毒性肝炎或脂肪肝等鉴别。
13、 三系减少应与再障鉴别。,概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析,治 疗,对症治疗,（1）口干的治疗： 避免吸烟、饮酒及服用抗胆碱类药物等 保持口腔清洁，减少龋齿的可能 必嗽平、匹罗卡品 （2）眼干的治疗：人工泪液， 唯地息等滴眼 （3）肌肉及关节痛：非甾类抗炎药 （4）肾小管酸中毒：碳酸氢钠，枸橼酸钾 （5）外科手术,根据有无器官、系统受累及其程度选择 1、羟氯喹：0.2g 2次/日 2、糖皮质激素：中、小剂量（每日0.5mg/kg） 3、免疫抑制剂：有器官受累者硫唑嘌呤 50mg，23次/日来氟米特10mg，1次/日环磷酰胺（400800mg/24周） 4、植物药（帕夫林等 ） 5、免疫吸附,
