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1、新版GMP的主要变化与对策 厂房与设施、设备、物料与产品、生产管理章节条款释义,2,举手之劳：请将您的手机铃声调整为振动或静音状态！谢谢！,3,GMP 是什么,基本目标四防、两保证 以药品质量为核心 讲的是什么？ 为什么这么做？ 应该怎样做？ 如何持续地改进？,4,什么是GMP？,药品生产质量管理规范 GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。 是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。,5,现代药品生产的特点,原料、辅料品种多，消耗大； 采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备； 药品生产系统的
2、复杂性、综合性； 产品质量要求严格； 生产管理法制化。,6,6,实施GMP的目的,保证药品质量 防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。,污染、混淆和人为差错,7,7,药品生产过程中遇到的问题？,工艺实现不了 工艺参数不合理 生产与工艺要求不匹配 缺乏有效的工艺控制装置 生产操作 设备与工艺要求有差异 生产效率低 生产能力不平衡 劳动强度大,清洁与灭菌 缺乏SIP和CIP 清洁方法没有深入研究检验方法与质量标准 检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、 方法验证 过程控制项目、范围,8,8,还有其他的问题？,工程 设备、设施需求不明确 盲目设计 遗留
3、问题 文件/资料 缺乏 遗失 系统性差,9,质量管理与GMP的发展历史,质量的进步,质量控制：检查与检验,质量保证：预防,质量管理：设计、开发、执行,质量体系：全面,GMP,ICH Q8 药物开发 ICH Q9 质量风险管理,ICH Q10 制药质量体系,10,10,药品质量管理体系，满足药品质量的特性所应控制的要素，应适用于整个产品生命周期，包括：产品开发、技术转移、商业生产、产品终止等四个阶段。 产品生产周期的不同阶段具有起相应的目标，企业应根据产品不同阶段的具体目标，建立适合自身特点的质量管理体系。,产品开发,技术转移,商业生产,产品终止,原料药开发 制剂开发 试验用药开发 给药系统开发
4、 生产工艺开发及规模扩大 分析方法开发,物料供应 厂房与设备设施 产品的生产（包括包装） 质量控制 质量保证 储存和发货（不包括经销商行为）,文件的保存 产品留样 产品评估和报告的延续,新产品由开发转向规模生产 不同生产厂或实验室间转移,11,11,质量的进步,质量控制：检查/检验 质量保证：预防 质量管理：设计、开发、执行 质量体系：全面的质量管理,12,12,GMP修订的准备,2005年国内外GMP标准对比调研 回顾了我国实施GMP的情况 详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点 对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议,13,13,GMP修订的过程
5、,2009年5月调研 吉林、陕西、四川和江苏 无菌制剂、生物制品、中药制剂 2009年7月部分省的企业讨论 2009年9月颁布征求意见稿 2009年11月讨论修订 2009年12月颁布征求意见稿,14,14,GMP修订的原则,原则一：力求结构严谨， 原则二：责权分明， 原则三：概念定义清晰， 原则四：语言平实易懂， 原则五：注重科学性， 原则六：强调指导性。,15,15,新版GMP的主要特点,强调了指导性、可操作性和可检查性 ； 强调系统性和流程性 强调文件化的质量保证体系 各个关键环节的基本要求 强调验证是质量保证系统的基础 验证要求贯穿各个章节 强调风险控制是各个关键环节的控制目标 各章节
6、的原则制定,16,17,17,18,18,19,19,符合要求,有效运行 持续改善,追求卓越,GMP执行水平,GMP意识 正确的能力 正确的态度 正确的方法,20,20,第四章 厂房与设施,21,21,目录： 本章修订的目的 厂房与设施的主要内容 与98版相比主要的变化 关键条款的解释,22,22,本章修订的目的 厂房与设施是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求，设置相应的生产环境，最大避免污染、混淆和人为差错的发生，将各种外界污染和不良的影响减少到最低，为药品生产创造良好生产条件。 企业应按照规范、合理的设计流程进行设计，组织懂得产品知识、规范要求、生产流程的专业技术人
7、员来进行设施的规划与设计，质量管理部门应负责审核和批准设施的设计组织相关验证予以确认其性能够满足预期要求。 GMP的基本要求： 确保不同剂型和产品生产操作适应性所必须注意的几个方面：选址 设计 建造 改造 维护,23,23,本章修订的目的及思路,厂房的布局和设计应:最小化错误风险易于有效清洁易于保养维护避免交叉污染和灰尘堆积避免对产品质量产生副作用 人流、物流、工艺流程确保符合逻辑,24,24,厂房与设施主要的内容 厂区的选址、设计 厂房怀设施的维护管理； 必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行与维护； 厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置； 生产区、仓储区与质量控制区等不同
8、区域的基本功能。,25,25,与98版相比主要的变化 增加厂房与设施的总的设计原则-最大限度污染、交叉污染、混淆和差错的发生 根据不同区域需求规定基本要求-生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估-明确药品与非药品用产品的生产厂房共用限制要求 关键的洁净设施的设计原则的变化-洁净等级的变化，采用ISO14644标准-强调具体的洁净区域温度的数值的要求-不同洁净等级直接的压差为10pa-非无菌药品药品暴露操作区净化级别参照“D”级设置。-增加扑尘控制的系统要求。,26,26,GMP厂房的特点,以微粒和微生物为环境控制对象 对进入洁净厂房的空气、人、物应有净化和消毒设施 厂房设施应具备耐腐蚀、防霉、防
9、湿、便于清洗 应具备快速排出粉尘、有毒有害物质措施 应具备降低人为差错的措施,27,27,以微粒和微生物为环境控制对象,微粒控制的等级 A、B、C、D级 产品类型决定 微生物控制 存在范围广 生产速度快 生存能力强,28,28,对进入洁净厂房的空气、人、物应有净化和消毒设施,场址选择 总图布置 空气净化措施 人员净化措施 物料净化措施,29,29,第一节 原 则,30,30,厂房与设施选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免生产污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于清洁、操作和维护。设计与建造应考虑适当维护、清洁、消毒。 厂房设施设计和建造都必由具备相当资质和经
10、验的单位进行，以保证设计和建造质量，除满足药品生产的要求外，还应满足安全、消防、环保方面的法规要求。,31,31,第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。新增条款 提出厂房选址、设计、建设与维护总的控制原则，防范风险的发生。,32,32,第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。新增条款 增加对厂房选址时需要控制的原则性要求，进行风险防范。 厂房选址应避免其周围环境的影响，如厂房地理位置制药企业所处的周边环境是否远离污
11、染源。例如：铁路、码头、机场、火电厂、垃圾处理场等等。另外，需要考虑其厂区地理位置的常年主导风向，是否处于污染源的上风向侧，避免受到污染的风险发生。,33,33,第四十条 企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。完善条款 在98版规范第8条的基础上，提出厂区和厂房内的人、物流走向应合理的要求。 厂区内的主要污染风险来源是道路扬尘，尘土飞扬等风险，将增加大气中的含尘量。 生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍，厂房建筑布局应考虑风向的影响，动物房、锅
12、炉房、产尘车间等潜在污染源应位于下风向。,34,34,第四十一条 应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。完善条款 根据原98版规范第48条基础上，提出对厂房定期维护的管理要求。 厂房维护操作规程应包括定期进行检查、制定整改措施，并进行跟踪确认的要求。,35,35,第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。新增条款 增加厂房设施需要有相应的生产环境条件，以满足药品生产和贮存的要求，并保证生产设备及辅助生产设备的性能始终得到保持。 相关的设备是对照明、
13、温度、湿度和通风有要求的设备，包括生产设备与必要公司系统设备，如制水机、/HVAC机组等。,36,36,第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。完善条款 在98版规范第10条款基础上，提出在设计量需要考虑防止昆虫或其它动物进入的装置。另外，强调避免使用化学方法进行灭虫对产品带来的风险的要求。,37,37,第四十四条 应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。新增条款 配合本规范第33条的实施，在加厂房设计和安装时，需要增加防
14、止未经批准人员进入的控制要求， 另外也强调在厂房设计时，生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道的要求，以防止污染、交叉污染和差错的发生。,38,38,第四十五条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。新增条款 增加按照相关法规要求，对药品生产设施的竣工图予以保持的要求，确保竣工图的信息与现场一致，以保证设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施。,39,39,40,40,41,41,厂房物流与结构设计,按照工艺流程和洁净等级合理布局 人流、物流遵循洁净等级由低向高方向，不同等级之间应设置缓冲区域厂房易大跨度设计 框架结构设计容易影响设备排放,42,42,43,43
15、,厂房设施应具备耐腐蚀、防霉、防湿、便于清洗,材料的基本要求 发尘性/耐磨性/耐水性/耐腐蚀性/防霉性/防静电/耐湿性/光滑性/施工/经济性 材料使用的地点 吊顶 墙面 地面,44,44,45,45,46,46,47,47,防虫、防鼠措施,灭菌灯,粘鼠板,外窗密封,外门密封条,48,48,设施设计实施方法分析,50,50,空气净化措施,空气净化系统的完善 不同等级的过滤器的组合 空气净化系统的型式要根据生产工艺要求/建筑物性质/空调负荷变化情况/温度/湿度/风速/压力/洁净度等级进行合理选择 循环送风与全新风 固体的物料的粉碎、称量、配料、混合、制粒、压片、包衣、灌装等工序 工艺过程产生大量有
16、害物质、挥发性气体的工序,51,51,空气净化措施,气流组织的合理性 单向流(层流) 非单向流(乱流) 局部单向流 送风方式 顶送下侧 顶送顶回 送风口位置的确定,52,52,空气净化技术,气压的设计 正压与负压 风量的考虑 室内风量/排风量/漏风量/ 余压阀的设置,53,53,洁净区域的日常监测,温度（1826） 湿度（4565） 压差（5Pa，10Pa）,54,54,人员净化技术,更衣室设计 非洁净区与洁净区 防止交叉污染 更衣室的空气流向 卫生间设计 卫生洁具单选型 配套的消毒装置 缓冲区域,55,55,物料净化技术,缓冲区域 物料的外包装清洁,56,56,设备、管道的要求,材质要求 不吸附 不污染介质 施工 维修性 水系统管道 316(0.08%)或316L(0.03%) 设计时考虑清洗和定期待灭菌 管线/支线/管道连接/转弯/阀门,技术夹层 辅机、管道的安装 足够的空间 便于人员进入,57,57,58,58,应具备快速排出粉尘、有毒有害物质措施,应具备降低人为差错的措施对容易产尘的工艺操作，强调密闭性能 注意室内有缝隙，产生泄漏的地点的密闭 对发尘量大的设备采用局部防尘、排尘的装置,
