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1、第十五章,细胞信号转导的分子机制,The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction,生物化学与分子生物学,生物体内各种细胞在功能上的协调统一是通过细胞间相互识别和相互作用来实现的。一些细胞发出信号，而另一些细胞则接收信号并将其转变为自身功能变化，这一过程称为细胞通讯（cell communication）。 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signal transduction）。,第一节,细胞信号转导概述,The General Information of Signal Transducti
2、on,改变细胞内的某些代谢过程，或改变生长速度，或改变细胞迁移或进入细胞凋亡等生物学行为,细胞外信号,受体,细胞内各种分子数量、分布或活性变化,细胞信号转导的基本路线,一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合型两种形式,生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。 化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形式的。,化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。,单细胞生物与外环境直接交换信息。 多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。,多细胞生物细胞间的
3、联系,细胞与细胞的直接联系：物质直接交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。,激素调节：适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统。,（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递,多细胞生物中，细胞可通过分泌化学物质（如蛋白质或小分子有机化合物）而发出信号，这些分子作用于靶细胞表面或细胞内的受体，调节靶细胞的功能，从而实现细胞之间的信息交流。,可溶型信号分子可根据其溶解特性分为脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类,根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：,作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号，称为激素； 属于旁分泌（paracrine）系统的细胞因子，主要作用于
4、周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）。 作用距离最短的是神经元突触内的神经递质 （neurotransmitter）。,可溶型信号分子的分类,（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号,每个细胞的质膜外表面都有众多的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相邻细胞可通过膜表面分子的特异性识别和相互作用而传递信号。 当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜结合型信号分子，亦称为配体，而在靶细胞表面与之特异性结合的分子（受体），则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。 这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。,属于这一类通讯的有：相邻细胞间黏附因子的相
5、互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。,二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号,受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别糖脂也具有受体作用 。 能够与受体特异性结合的分子称为配体（ligand）。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。,（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体,受体按照其在细胞内的位置分为：,细胞内受体 包括位于细胞质或胞核内的受体，其相应配体是脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。 细胞表面受体 水溶性信号分子和膜结合型信号分子（如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能进入靶细胞，其受体位于靶细
6、胞的细胞质膜表面。,图19-1 水溶性和脂溶性化学信号的转导,（二）受体结合配体并转换信号,受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。 受体有两个方面的作用：一是识别外源信号分子并与之结合；二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。,细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传递信号,有许多细胞内受体是基因表达的调控蛋白，与进入细胞的信号分子结合后，可以直接传递信号，即直接调控基因表达。 另有一些细胞内受体可以结合细胞内产生的信号分子（如细胞应激反应中产生的细胞内信号分子），直接激活效应分子或通过一定的信号转导通路激活效应分子。,膜受体识别细胞
7、外信号分子并转换信号,膜受体识别并结合细胞外信号分子，将细胞外信号转换成为能够被细胞内分子识别的信号，通过信号转导通路将信号传递至效应分子，引起细胞的应答。,（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点,配体-受体结合曲线,三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形成网络调控,细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被称为信号转导通路或信号转导途径（signal transduction pathway）。 每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不同分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游分子的数量、分布或活性状态变化
8、，从而使信号向下游传递。信号转导分子相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。,由一种受体分子转换的信号，可通过一条或多条信号转导通路进行传递。而不同类型受体分子转换的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。 不同的信号转导通路之间亦可发生交叉调控（cross-talking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）。 信号转导通路和网络的形成是动态过程，随着信号的种类和强度而不断变化。,NH2,AAAAA,m7G,Translation,信号转导网络,细胞信号转导的基本方式示意图,第二节,细胞内信号转导分子 Intracellular Signal Mo
9、lecules,细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导分子（signal transducer）。 依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调节蛋白。 信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分子和下游分子的关系。,受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括 ：,改变下游信号转导分子的构象 改变下游信号转导分子的细胞内定位 信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,一、第二信使结合并激活下游信号转导分子,环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸
10、肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信使，或称为第二信使（second messenger）。,（一）小分子信使传递信号具有相似的特点, 在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的作用下发生迅速改变 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应 作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子,多数小分子信使的上游信号转导分子是酶类。这些酶被其自身的上游信号转导分子激活，从而催化小分子信使的生成，使其浓度在细胞内迅速升高。,上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化,第二信使
11、的浓度变化是传递信号的重要机制，其浓度在细胞接收信号后变化非常迅速，可以在数分钟内被检测出来。而细胞内存在相应的水解酶，可迅速将它们清除，使信号迅速终止，细胞回到初始状态，再接受新的信号。 只有当其上游分子（酶）持续被激活，才能使小分子信使持续维持在一定的浓度。,小分子信使浓度可迅速降低,小分子信使都是蛋白质的别构激活剂，当其结合于下游蛋白分子后，通过改变蛋白质的构象而将其激活，从而使信号进一步传递。,小分子信使激活下游信号转导分子,（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使,目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。,cAMP和cGMP的结构及其代谢,1. cAMP和cGMP的上
12、游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶,（adenylate cyclase，AC）,（guanylate cyclase，GC）,2. 磷酸二酯酶催化环核苷酸水解,细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。 在脂肪细胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平的同时会增加PDE活性，促进cAMP的水解，这是调节cAMP浓度的重要机制。 PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性。,3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性,环核苷酸作为第二信使的作用机制：cAMP和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。 蛋白激酶是一类重要的信号转
13、导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。,蛋白激酶A是cAMP的靶分子,cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。,PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子 。,cAMP激活 PKA影响糖代谢示意图,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protei
14、n kinase G，PKG）。 PKG是由相同亚基构成的二聚体。与PKA不同，PKG的调节结构域和催化结构域存在于同一个亚基内。PKG在心肌及平滑肌收缩调节方面具有重要作用。,cGMP激活PKG示意图,4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子,环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子。 一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。,视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道,嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道,（三）脂类也可衍生出胞内第二信使,具有第二信使特征的脂类衍生物:,二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 花生四烯酸（arachidonic aci
15、d，AA） 磷脂酸（phosphatidic acid， PA） 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） 4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2) 肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）,这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。,磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使,磷脂酰肌醇激酶类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根据肌醇环的磷酸化羟基位置不同，这类激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5K等
16、。 磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（ PLC）可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解成为DAG和IP3。,磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成,2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子,DAG是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。 IP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。,IP3的靶分子是钙离子通道,IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。,DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C,蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。,PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。,目前发现的PKC同工酶有12种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。,催化结构域,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调,节,结,构,域,催化结构域,底物,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调节结构域,假底物结合区,
