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1、原料药与药物制剂稳定性试验指导原料药与药物制剂稳定性试验指导 原则原则主要内容主要内容n n稳定性试验的目的稳定性试验的目的n n稳定性试验的基本要求稳定性试验的基本要求n n原料药的稳定性试验原料药的稳定性试验n n药物制剂的稳定性试验药物制剂的稳定性试验n n影响药物制剂降解的因素影响药物制剂降解的因素n n稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目稳定性试验的目的稳定性试验的目的n n考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影 响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、 贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验
2、建贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建 立药品的有效期。立药品的有效期。稳定性试验的基本要求稳定性试验的基本要求n n稳定性试验包括影响因素试验、加速试验稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 与长期试验。影响因素试验用一批原料药与长期试验。影响因素试验用一批原料药 或一批制剂进行。加速试验与长期试验要或一批制剂进行。加速试验与长期试验要 求用三批供试品进行。求用三批供试品进行。稳定性试验的基本要求稳定性试验的基本要求n n原料药供试品应是一定规模生产的，供试原料药供试品应是一定规模生产的，供试 品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量 ，原料合成工艺路线、
3、方法、步骤应与大，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大 生产一致。药物制剂供试品应是放大试验生产一致。药物制剂供试品应是放大试验 的产品，其处方与工艺应与大生产一致。的产品，其处方与工艺应与大生产一致。稳定性试验的基本要求稳定性试验的基本要求n n供试品的质量标准应与临床前研究及临床供试品的质量标准应与临床前研究及临床 试验和规模生产所使用的供试品质量标准试验和规模生产所使用的供试品质量标准 一致一致n n加速试验与长期试验所用供试品的包装应加速试验与长期试验所用供试品的包装应 与上市产品一致与上市产品一致稳定性试验的基本要求稳定性试验的基本要求n n研究药物稳定性，要采用专属性强、准确研究药物
4、稳定性，要采用专属性强、准确 、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质 （含降解产物及其他变化所生成的产物）（含降解产物及其他变化所生成的产物） 的检查方法，并对方法进行验证，以保证的检查方法，并对方法进行验证，以保证 药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性 试验中，应重视降解产物的检查。试验中，应重视降解产物的检查。稳定性试验的基本要求稳定性试验的基本要求n n由于放大试验比规模生产的数量要小，故由于放大试验比规模生产的数量要小，故 申报者应承诺在获得批准后，从放大试验申报者应承诺在获得批准后，从放大试验 转入规模生产时，对最
5、初通过生产验证的转入规模生产时，对最初通过生产验证的 三批规模生产的产品仍需进行加速试验与三批规模生产的产品仍需进行加速试验与 长期稳定性试验。长期稳定性试验。原料药原料药（一）影响因素试验（一）影响因素试验 （二）加速试验（二）加速试验 （三）长期试验（三）长期试验（一）影响因素试验（一）影响因素试验n n此项试验是在比加速试验更激烈的条件下此项试验是在比加速试验更激烈的条件下 进行进行n n目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响 其稳定性的因素及可能的其稳定性的因素及可能的降解途径降解途径与与降解降解 产物产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件，为制剂生产工
6、艺、包装、贮存条件 和建立降解产物分析方法提供科学依据。和建立降解产物分析方法提供科学依据。水解、氧化、异构化、聚 合、脱羧影响因素试验高温试验高湿度试验强光照射试验n n样品的前处理：供试品可以用一批原料药样品的前处理：供试品可以用一批原料药 进行，将供试品置适宜的开口容器中（如进行，将供试品置适宜的开口容器中（如 称量瓶或培养皿），摊成称量瓶或培养皿），摊成 5mm 5mm 厚的薄层厚的薄层 ，疏松原料药摊成，疏松原料药摊成 10mm 10mm 厚薄层，进行以厚薄层，进行以 下试验。下试验。高温试验高温试验n n供试品开口置适宜的洁净容器中，供试品开口置适宜的洁净容器中，6060温温 度下
7、放置度下放置 10 10 天，于第天，于第 5 5 天和第天和第 10 10 天取样天取样 ，按稳定性重点考察项目进行检测。若供，按稳定性重点考察项目进行检测。若供 试品含量低于规定限度则在试品含量低于规定限度则在 4040条件下同条件下同 法进行试验。若法进行试验。若 6060无明显变化，不再进无明显变化，不再进 行行4040试验。试验。高湿度试验高湿度试验n n供试品开口置恒湿密闭容器中，在供试品开口置恒湿密闭容器中，在 2525分别于相对湿度分别于相对湿度 90%5%90%5%条件下放置条件下放置 10 10 天，于第天，于第 5 5 天和第天和第 10 10 天取样，天取样， 按稳定性
8、重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后 供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。n n若吸湿增重若吸湿增重 5%5%以上，则在相对湿度以上，则在相对湿度 75%5%75%5%条件下，条件下， 同法进行试验；若吸湿增重同法进行试验；若吸湿增重 5%5%以下，其他考察项目符合以下，其他考察项目符合 要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干 燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可 以
9、选择以选择 NaCl NaCl 饱和溶液（相对湿度饱和溶液（相对湿度 75%1%75%1%，15.515.5 6060），），KNO3KNO3饱和溶液（相对湿度饱和溶液（相对湿度 92.5%92.5%，2525）。）。强光照射试验强光照射试验n n供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜 的光照装置内于照度为的光照装置内于照度为 4500lx500 lx 4500lx500 lx 的条件下的条件下 放置放置 10 10 天，于第天，于第 5 5 天和第天和第 10 10 天取样，按稳定性天取样，按稳定性 重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外重点
10、考察项目进行检测，特别要注意供试品的外 观变化。观变化。n n此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨 pH pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研 究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物 的性质进行必要的分析。的性质进行必要的分析。（二）加速试验（二）加速试验n n此项试验是在加速条件下进行。此项试验是在加速条件下进行。n n目的：通过加速药物的化学或物理变化，目的：通过加速药物的化学或物理变化， 探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、探讨药物的稳定性，为制
11、剂设计、包装、 运输、贮存提供必要的资料。运输、贮存提供必要的资料。n n供试品要求三批，按市售包装，在温度供试品要求三批，按市售包装，在温度 404022、相对湿度、相对湿度 75%5%75%5%的条件下的条件下 放置放置 6 6 个月。所用设备应能控制温度个月。所用设备应能控制温度22 、相对湿度、相对湿度5%5%，并能对真实温度与湿度，并能对真实温度与湿度 进行监测。进行监测。n n在试验期间第在试验期间第1 1 个月、个月、2 2 个月、个月、3 3 个月、个月、6 6 个月末个月末 分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在 上述条件下，如上
12、述条件下，如6 6 个月内供试品经检测不符合制个月内供试品经检测不符合制 订的质量标准，则应在中间条件下即在温度订的质量标准，则应在中间条件下即在温度 303022、相对湿度、相对湿度65%5%65%5%的情况下（可用的情况下（可用 NaNa2 2CrOCrO4 4饱和溶液，饱和溶液，3030，相对湿度，相对湿度64.8%64.8%）进）进 行加速试验，时间仍为行加速试验，时间仍为6 6 个月个月n n对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4 4 8 8）保存，此种药物的加速试验，可在温度）保存，此种药物的加速试验，可在温度 252522、相对湿度、相
13、对湿度60%10%60%10%的条件下进行，的条件下进行， 时间也为时间也为6 6 个月个月（三）长期试验（三）长期试验n n是在接近药物的实际贮存条件下进行是在接近药物的实际贮存条件下进行n n目的：是为制定药物的有效期提供依据目的：是为制定药物的有效期提供依据实验步骤实验步骤n n在温度在温度252522，相对湿度，相对湿度60%10%60%10%的的 条件下放置条件下放置12 12 个月，或在温度个月，或在温度303022、 相对湿度相对湿度65%5%65%5%的条件下放置的条件下放置12 12 个月。个月。n n每每3 3个月取样一次，分别于个月取样一次，分别于0 0 个月、个月、3
14、3 个月个月 、6 6 个月、个月、9 9 个月、个月、12 12 个月取样按稳定性个月取样按稳定性 重点考察项目进行检测。重点考察项目进行检测。n n12 12 个月以后，仍需继续考察，分别于个月以后，仍需继续考察，分别于18 18 个个 月、月、24 24 个月、个月、36 36 个月，取样进行检测。将个月，取样进行检测。将 结果与结果与0 0 月比较，以确定药物的有效期。月比较，以确定药物的有效期。n n对于以上各实验，当试验结果发现降解产对于以上各实验，当试验结果发现降解产 物有明显的变化时，应考虑其潜在的危害物有明显的变化时，应考虑其潜在的危害 性，必要时应对降解产物进行定性或定量性
15、，必要时应对降解产物进行定性或定量 分析。分析。n n原料药进行加速试验与长期试验所用包装原料药进行加速试验与长期试验所用包装 应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件 应与大桶一致应与大桶一致药物制剂药物制剂n n药物制剂的稳定性包括化学、物理、和生物学三药物制剂的稳定性包括化学、物理、和生物学三 个方面。个方面。n n化学稳定性：指药物由于水解、氧化等化学降解化学稳定性：指药物由于水解、氧化等化学降解 反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。n n物理稳定性：指制剂的物理性能发生变化，如混物理稳定性：指制剂的物理性
16、能发生变化，如混 悬剂中药物颗粒结块，结晶生长，乳剂的分层、悬剂中药物颗粒结块，结晶生长，乳剂的分层、 破裂，胶体的老化等。破裂，胶体的老化等。n n生物学稳定性：指药物制剂由于受生物的污染，生物学稳定性：指药物制剂由于受生物的污染， 而导致产品的变质、腐败等。而导致产品的变质、腐败等。n n进行药物制剂稳定性研究，为了解温度、进行药物制剂稳定性研究，为了解温度、 湿度、光线对制剂稳定性的影响，并筛选湿度、光线对制剂稳定性的影响，并筛选 合理的处方与工艺设计。合理的处方与工艺设计。n n试验方法：根据主药与辅料性质，参考原试验方法：根据主药与辅料性质，参考原 料药的试验方法，进行影响因素试验，加料药的试验方法，进行影响因素试验，加 速试验与长期试验。速试验与长期试验。（一）影响因素试验（一）影响因素试验n n目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺目的是考察制剂处方的合理
