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1、侵袭性真菌侵袭性真菌病诊断和治疗病诊断和治疗中山大学附属第三医院呼吸科中山大学附属第三医院呼吸科 张天托张天托侵袭性真菌病（invasive fungal diseases, IFD）是不包括真菌寄生和过敏所致的深部组织真菌感染。侵袭性真菌病的定义深部组织组织 感染（系统统 性真菌病）SFI：指侵 犯皮肤、皮下组织组织 和 内脏脏的真菌感染，可 局限于某个脏脏器，也 可播散至其他器官。真菌血症：血液真菌 培养呈阳性,同时临床 症状及体征符合相关 致病菌的感染 。IFD 的特点 肺、肝、脾、脑、肾等 系统性 全身播散 真菌败血症 症状多严重、死亡率高达50%90%侵袭性肺真菌病的定义肺真菌病（
2、pulmonary mycosis）真菌引起的 肺部疾病肺和支气管真菌性炎症肺和支气管真菌引起相关病变比肺真菌感染定义更严格真菌性肺炎或支气管炎以炎症为 主侵袭性肺真菌病 （invasive pulmonary mycosis, IPM） ：指真菌直接侵 犯肺或支气管引 起的急、慢性感 染性病理损害的 临床疾病。非寄 生、过敏和毒性 反应ABPA肉芽肿等近年国外致病菌感染的分离率近年国外致病菌感染的分离率-院内菌血症中重要致病菌分离率（院内菌血症中重要致病菌分离率（% %）致致 病病 菌菌 NNIS(14424) SCOPE(2596) EPIC(247)NNIS(14424) SCOPE(2
3、596) EPIC(247)凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 31 32.3 44.931 32.3 44.9 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 16 16.6 21.916 16.6 21.9 肠球菌肠球菌 9 10.6 10.99 10.6 10.9 真菌真菌 8 8 8.1 8.1 9.3 9.3 大肠杆菌大肠杆菌 5 6.5 6.55 6.5 6.5 肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌 5 5.5 - 5 5.5 - 肠杆菌属肠杆菌属 4 5.1 -4 5.1 - 假单胞菌属假单胞菌属 3 5.3 9.7 3 5.3 9.7 链球菌链球菌 3 3.1 -3 3.1 -NNIS = NNIS =
4、全美院内获得性感染调查系统；全美院内获得性感染调查系统；SCOPE = SCOPE = 致病菌流行病学调查和控制；致病菌流行病学调查和控制；EPIC = EPIC = 欧洲欧洲ICUICU感染患病调查感染患病调查临床常见条件性深部真菌感染念珠菌病: 血培养阳性率 5%，居第 4 位曲霉菌病: 血液病恶性肿瘤病人可达 30%隐球菌病: 在艾滋病人发病率为10%20% 接合（毛霉）菌病: 多见于糖尿病和烧伤病人无选择性尸体解剖中侵袭性真菌感染的发生率78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 9202468曲菌念珠菌其它Prevalence of invas
5、ive aspergillosis at necropsy at JW Geothe University Hospital,Frankfurt,Germany(Lancet ,2000;335:2076)占尸体解剖的百分比（ ）念珠菌和曲菌 IFD 的高危因素 广谱抗生素的应用4天念珠菌尿(菌落计数105/ml)应用抗生素3种念珠菌寄植 2 处入住ICU 4天全胃肠外营养(TPN)机械通气 48小时粒细胞减少APCHE II 评分10分中央静脉插管 腹腔外科手术皮质类固醇使用免疫功能低下组织损伤或坏死化疗糖尿病放疗器官移植癌症（特别是血液恶性肿瘤）侵袭性真菌感染病死率的演变曲菌白念临床真菌病
6、原体感染的变迁特点仍以念珠菌感染为主，但呈下降趋势念珠菌中仍以白念珠菌为主，但呈下降趋势非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌隐球菌感染比例上升重症病例日益增多IFD 临床表现和相关检查1.急性侵袭性肺曲霉病临床表现起病初期 25-33 患者无症状早期症状：干咳、发热（常伴中心粒细胞减少和抗生素治疗无效， 用糖皮质激素者常无发热）轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者）胸片表现多样、病程早期可无变化特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影高分辨 CT 检查对早期诊断很重要肺结节样病变围以密度
7、变淡的晕圈（halo sig）肺结节样变边缘部分新月状透亮区图1 D0-5图3 D10-20图 2 D5-10肺部肺部CTCT表现的演变表现的演变 Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-92.念珠菌感染的不典型临床表现各种抗菌治疗无效的发热或再次发热 病原体不明的发热 粒细胞减少患者的发热 鹅口疮, 食道炎, 阴道炎(危重病人)非典型的肺部侵润 原因不明的肝功能障碍 不明原因的精神或神志障碍眼内炎 干咳发热、皮疹和肌肉触痛念珠菌与曲霉菌侵袭性感染的临床表现比较临床表现
8、 念珠菌 曲霉菌发热多发性关节炎血尿素氮皮肤损害肝损害罕见窦道呼吸系统CNS稀少John R. Wingard, IDSA, 2005John R. Wingard, IDSA, 20053. 实验室检查 外周血：WBC，N（50%），E 痰涂片：找到致病真菌可确诊偶尔找到条件致病真菌临床意义不大找到霉菌孢子和菌丝有意义 痰培养：不应有真菌的标本培养阳性有意义，但要考虑临床资料；痰培养 3 次以上为同一种真菌有一定意义 组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染色可确诊侵袭性真菌感染实验室诊断1,3-D葡聚糖测定（G-G-试验）试验） Fungitec GFungitec G 国内检测国内检
9、测 IFI IFI 的阈值为的阈值为20ng/L20ng/L，敏感性97%、特异性 94%。可检测除结合菌、隐球菌外的大部真菌 不能区别念或曲侵袭性感染时释放入血液、体液 血清、BALF、CSF 筛选 IFI 有效方法有效治疗能降低血浆水平 判断病情和治疗反应假阳性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、输注白蛋白或球蛋白、标本接触纱布等半乳甘露聚糖（半乳甘露聚糖（GMGM）抗原测定）抗原测定 PlateliaPlatelia 检测检测 IFI IFI 阈值为阈值为0.50.51.5g/L1.5g/L，敏感性，敏感性80.7%80.7%，特异性，特异性89.2%89.2%曲霉细胞壁上一种多糖抗原 针
10、对曲霉侵袭性感染曲霉 在组织中侵袭生长时 GM 释放入血、体液 血清、BALF 、CSF、尿液等 美国FDA等批准用于血液、肿瘤等免疫低下侵袭性曲菌感染 的诊断指标，属于侵袭性曲菌感染的微生物学检查依据之一 血清GM检测可在患者临床表现和影像学尚未出现前数天表 达阳性 具有早期诊断价值（除尿标本外） 对高危患者连续动态监测（每周2次）具有监测价值 判断病情和预后的指标（棘白菌素类可使增高） 假阳性：新生儿或儿童、异体骨髓移植、菌血症、半合成青 霉素BALF 检测对 IPM 的诊断意义直接镜检发现菌丝真菌培养阳性培养发现为新生隐球菌GM 0.50.51.0g/L1.0g/L，对曲霉的敏感性，对曲
11、霉的敏感性 60%60%，特异性，特异性 98%98%GG试验试验 ？哪些是诊断 IPA 的微生物学依据 ？合格痰液直接镜检发现菌丝并 2 次培养曲霉属阳性BALF 直接镜检发现菌丝并曲霉属培养阳性血清标本半乳甘露聚糖（半乳甘露聚糖（GMGM）抗原连续）抗原连续 2 2 次阳性次阳性血清标本 1-3-D 葡聚糖测定（G-G-试验）阳性试验）阳性以上的任何一项阳性确诊侵袭性真菌感染临床诊断侵袭性真菌感染拟诊侵袭性真菌感染常用抗真菌药物二性霉素B抗菌谱广，对绝大多数真菌有效葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉 、波氏足肿菌、足放线病菌属等对二性霉素B不敏感不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响治疗剂量多数念珠菌感染：0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d霉菌感染：1mg/kg/d多烯类脂质体制剂名 称 商品名 脂质体 含量* 两性霉素B AmBisome 氢化大豆油 40 % 脂质体包裹物 PC, DS-PG 两性霉素B Abelcet DM-PC/DM- PG 30 % 脂质体复合物 (3.5:1.5) 两性霉素B Amphocil 硫酸胆固醇
