药物对神经系统的作用

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1、药物对神经系统的作用吕传真n“凡药三分毒”n毒在肝,n毒在肾,生殖系统,血液系统n毒在神经系统药物不良事件的发生与下列因素有关1. 体内代谢过程. 如P450 .2. 排解途径 肾毒性.3. 靶器官的选择性 生殖细胞、心肌细 胞、造血细胞、神经细胞等趋向性有关.一. 药物性神经损伤发生的因素(一) 机体因素1. 年龄 儿童B-B-B 未发育完全老年人神经元细胞数减少2. 遗传 先天性P450 酶缺乏, 细胞色素酶功能 . 某些药物 降解酶功能 . 如苯妥英钠在羟化酶 者排解延迟到 30 40 h ; 300mg / 日即可中毒. 3. 血脑屏障 、年龄、外伤、感染、肿瘤破坏时, 平时不易进入的

2、药物可以进入.(二) 药物原因1. 药物纯度决定, 没有杂质的药物不易进入CNS ,但有杂质即进入CNS. 如青霉素、卡马西平.2. 药物本身的化学结构决定. 如乙炔酮类药, 脂溶性药物等均易进入中枢神经系统. 有些药物本性即是嗜神经性, 例如顺珀 抗肿瘤药物.3.给药途径与剂量例如青霉素不能鞘内, 仅能静滴; 两性霉素可以鞘内 ,但与剂量密切相关.Baclofen 适量降低肌张力,大量则截瘫, 重则昏迷; 安定剂小量镇静,大量安眠. 二. 药物神经损害的临床表现(一) 药物性脑病与脊髓病1. 脑白质脑病 临床表现为急性或慢性进展性精神障碍, 意识、智能障碍和运动障碍. 病程有急性、亚急性.引

3、起脑白质脑病的药物:A. 抗肿瘤药 顺珀 : 该药金属珀分子非特殊地结合肿瘤组织,但也结合组织中,包括 CNS .当与长春碱、博来霉素( paramycin) 联合应用时发生率更高. (b) 阿糖孢苷: 可出现偏瘫和视神经功能障碍.氟尿密定: 当与左旋米唑合用时患病 (c) 甲氨蝶呤: 鞍内注射产产生蛛网膜炎、 脊髓炎和脑脑病. Sasazaki (1992) 报报告83例静脉注射后, 4 例发发生脑脑白质脑质脑 病. 低剂剂量注射可引起慢性或多灶性白质脑质脑 病.B. 驱虫药: 左旋咪唑用于驱虫, 亦作为免疫激活剂与抗肿瘤药合用. 临床表现为肌痈, 意识模糊、震颤、 抽搐等 . 易被误诊为

4、“脑炎”. 头颅 MRI 可见脑白质异常信号. 国内并不少见.2. 预防接种后脑脊髓炎疫苗有狂犬疫苗、百破疫苗、乙肝疫苗、 乙脑疫苗以及风疹、水痘疫苗等.3. 继发于药物性其他病的脑病药物性肝性脑病药物性低血糖性脑病药物性低钠性脑病 等(二) 药物诱导的脑病综合征1. Reye 综合征: 临床特殊为频繁恶心呕吐,数小时内出现意识障碍、抽搐、去皮层或去大脑强直 , 直至死亡. 实验室检查可见肝、肾功能异常, 凝血酶 元时间延长, 血氨 . 病理 : 脑水肿 主要由急性肝 、肾脂肪变性引起. 常见于儿童. 常在病毒感染基础上,由阿斯匹林、水杨酸钠、狂犬疫苗接种, 亦有报道由口服四环素引起.防治 :

5、 儿童、幼儿少用或不用 Aspirin 及水杨酸制剂 ; 有病毒感染时不作预防接种.尽早血透有可能治疗. 但死亡率极高 (三) 药物性痫性发作引起痫性发作的可能机制1. 癫痫患者, 药物选择错误, 致使抗癫痫药物诱发癫痫. 例苯妥英钠、 卡马西平等药物诱发失神发作和肌阵挛型癫痫.2. 引起癫痫发作的药物有 :A . 中枢神经兴奋剂咖啡因、可卡因、茶碱、麻黄素、士的宁等.n在可卡因成瘾的人群中, 约 20% 有癫痫发作. n儿童的哮喘病者, 使用茶碱可发生癫痫或持续状.n氯脂醒B. 抗精神药物几乎所有常用的抗精神病药物均可引起癫痫发作, 发生率约占 1% . 锂剂 氯氮平, 美国(1991年)总

6、结, 服药者约 2.8% 发生癫痫. 大剂量者4.4%, 中剂量者 2.7%. 小剂量者 1%. 61.5% 的服药者脑电图异常. 吩噻嗪类药物一般治疗剂量者癫痫发生率为 9%. 小剂量者为 0.5% .C . 抗抑郁药 :很少发生率癫痫, 一般为 0.1 % . 其中三环类抗抑郁药较高, 达 4% .丙咪嗪约为 0.3% 0.6% .D.抗微生物药 抗结核药 异胭肼发生癫痫 1% 3% . 抗菌素 - 内酰胺药物, 青霉素类药物, 如青霉素发生率 0.3% . 氨芐, 羧芐青霉素均有致痫性.头孢唑林是一种强致痫剂. (四) 药物性脑血管病1. 药物性脉管炎: 高浓度药物静滴引起. 如青霉素、

7、6-氨基已 酸. 麦角类药物, 麦角新碱 、溴隐亭、麦角咖 啡因 抗痛风药物, 如别嘌呤醇2. 药物滥用性脑血管病 海洛英 药物注射后 6 24小时即可发生脑梗死. 苯丙胺类 与海洛英不同, 这类药易发生蛛网膜下腔出血和脑出血. 发生的原因可能与该药引起中小血管内皮炎性反应有关. 麻黄碱 另一类成瘾剂. 少数发生脑梗死 , 亦可发生脑出血. 3.避孕药与脑血管病口服避孕药发生脑梗塞的比率约为0.1%相对危险率较不服避孕药者升高26倍.下列情况增高明显:吸烟高血压偏头痛(五).药物性运动障碍 1.药物性静坐不能 A.可引起的药物:经典的抗精神病药物：氯丙嗪、氟奋乃静、氟 哌丁醇、三氟拉嗪、奋乃静

8、、美索达嗪等抗抑郁药：丙咪嗪、氟西丁、舍曲林、曲唑哃抗狂躁药：锂制剂抗焦虑药：丁螺环酮、安定类其他神经科药：卡马西平、左旋多巴B.发病率:较弱抗精神病药物3-6月后,21%发病氟呱丁醇治疗1周后,75%发病氟奋乃静,18%发病氟西丁,9.8%-25%发病C. 临床类型急性型 开始用药后或增加剂量后数小时至数日发生迟发型 用药 3 个月后发生撤药型 停药后 6 周内发生慢性型 停药后静坐不能持续 3 个月以上 D. 治疗 抗帕金森药. 如安坦、金刚烷胺. 安定类药物. 普通安定、氯硝安定. - 受体阻断剂. 心得安. 可乐定2. 药物性肌张力障碍 肌张力障碍又称扭转痉挛. 抗精神药物治疗中, 约

9、 2.5% 可发生扭转痉挛.50% 发生于 48 小时内, 90% 发生于 5 天内.引起的药物有: 抗精神药物呱嗪类药较多, 如氯呱丁醇、三氯拉嗪等. 氯氮平较少见 . 抗抑郁药氟西汀亦可发生. 非精神科药. 美多巴、卡马西平、咪达唑伦(咪唑安定) 、苯妥英钠等.3. 迟发性运动障碍定 义: 长期 ( 3 个月 ) 抗精神药物治疗后发生运动障碍, 是一种持久的异常运动障碍. 最早于 1957 年由 Schonecker 报告氯丙嗪治疗后的运动障碍 . 而 Tardive dyskinesis 是 1964 年 Faurbye 等命名.患病率: 约为抗精神病药易治疗的 0.5 70%, 平均为

10、20% . 用药 1 年后患病发生率为 4% 5% .迟发性运动障碍的变异型:(1) 迟发性肌张力障碍(2) 迟发性静坐不能(3) 迟发性秽语 抽动综合征(4)迟发性肌阵挛(5)停药或撤药运动障碍 4. 抗精神药物恶性综合征发生率约为抗精神药物治疗的 0.2% 2.0% . 引起恶性综合征的药物有: 氯丙嗪、氟奋乃静、 氟呱丁醇、三氟拉嗪、 普罗嗪、硫利达嗪等抗精神病药. 去甲丙咪嗪、阿米替林、氟西汀等抗抑郁药物. 其他药物, 如苯丙胺、金刚烷胺、苯氟拉明、可乐因. 有争议的药物: 卡马西平、氯氮平、左旋多巴.临床特征和诊断标准:A . 传统诊断标准: 必须有下列四大特征意识改变 (意识糊模、

11、定向障碍、缄默、木僵、昏迷)肌僵 高热 植物神经功能障碍n心率速 90次/ 分n血压波动: 收缩压波动 30mmHg舒张压波动 5mmHgn呼吸急促 25次/分n多汗n两便失禁.B.可操作性诊断标准主要条件:发热,肌僵直,CPK增高次要条件:心动过速,血压波动,呼吸急促,多汗,意识障 碍和白细胞增高 C.拟诊服用抗精神病药物者出现锥体外系体征,同时伴发热者(六)药物性周围神经病 是所有药物性神经病中最常见的. 临床表现: 感觉性神经病运动性神经病混合性神经病 病理改变: 轴索退行性变节段性脱髓鞘. 引起感觉性周围神经病的药物:n顺珀n阿糖孢苷n氯霉素n甲哨唑n咪嗦硝唑 n导眠能n降脂药n笑气

12、引起运动性周围神经病的药物:n氯奎n青霉胺n西米替丁n砷制剂n神经节苷脂引起混合性周围神经病的药物:n长春新碱,舒拉明n别嘌呤醇;秋水仙碱 n呋喃西林,呋喃妥英n胺碘酮,阿米替林,氯丙硫恩 n锂制剂 ,双硫仑n口服避孕药 轴索变性为主:n异烟肼,乙胺丁醇数类药物中以抗肿瘤药物最常见,特别 是顺珀和长春新碱.其次介阿霉素,引起脱 髄鞘病变.药物性周围神经病的处理: 1、重在预防，所有用药剂量要适当。 2、立即停止用药。 3、促使药物排泄。 4、补充大剂量维生素。 5、症状治疗：镇痛，理疗。（七）药物性植物神经症状1、抗胆碱能综合征A.临床表现:瞳孔散大,光反应迟钝,视力模糊,面色潮红,口干咽痛,

13、皮肤干燥意识朦胧,记忆不清,谵妄,妄想,幻觉.B.引起抗胆碱能综合征的药物:麻醉剂,镇痛药及手术后用药:阿片类,东莨菪碱,阿托品,氯胺酮,氟烷. 抗组胺类药物:异丙嗪,氯荼碱苯海拉明,赛克利嗪,苯吡胺等.抗帕金森药:苯托品(Congetine),金刚烷胺,丙环啶 .胃肠道解痉药:异丙胺,已环铵,莨菪碱,丙胺太林等. .抗精神病药物: 氯丙嗪,硫利达嗪 .抗抑郁药物: 丙咪嗪,去甲替林,阿米替林 .抗癲痫药: 安定类 .眼科用药: 阿托品,后马托品等2.胆碱能综合征副交感亢进综合征A.临床表现:毒蕈碱样中毒:唾液增多,流泪,流汗,呼吸道分泌物增多, 肠蠕动亢进,心率减慢,瞳孔缩小.烟碱样中毒:肌

14、肉抽搐,发抖,肌无力,瘫痪中枢神经表现为意识丧失,呼吸抑制.痫性发作B.引起胆碱能综合征的药物:抗胆碱酯酶抑制剂:n 毒扁豆碱n 吡啶斯的明n 加蓝太敏n 酶抑宁 n 新斯的明等.(八).药物性肌肉病 1.药物性肌痛,肌痉挛引起的药物有:青霉胺,甘氨酸,卡托普利,利福平,利尿剂,沙 丁醇(舒喘灵),普鲁卡因酰胺,秋水仙碱,西米 替丁,G-CSF,吲哚咯尔等2.药物性肌病,包括横纹肌溶解症:A.引起药物性肌病的药物:青霉胺;对氨基已酸,18g/日,连续应用4-6周 可发生肌病;氯奎;秋水仙素;肾上腺皮质激素;西米替丁; 胺碘酮B.横纹肌溶解症,表现为肌痛,肌红蛋白尿,肾 功能衰竭.引起的药物 :阿片类, 阿糖孢苷, 巴比妥, 安定, 苯丙醇胺, 酚噻嗪类, 茶碱, 甘草, 环孢菌素, 抗精神病 药,两性霉素, 异胭肼, 他汀类药物, 链霉素, 链激酶, 麻醉剂等.药物性肌肉病的处理:n尽早发现n血浆交换n血透